Описание МЕЛАГАТРАН показания, дозировки, противопоказания активного вещества MELAGATRAN
C осторожностью применять у пациентов с хронической почечной недостаточностью умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), при массе тела менее 50 кг.
Не вводить в/м.
Внутрь применяют в виде ксимелагатрана.
В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. При приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен.
Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.
Активность АЛТ необходимо определить до начала операции. Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение Hb во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врожденное или приобретенное нарушение свертывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.
Существует ограниченный опыт применения в рекомендуемой дозе при хронической почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.
Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования у выведение и увеличение AUC мелагатрана особенно в послеоперационном периоде.
У пациентов старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.
При п/к применении мелагатрана с последующим пероральным приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу.
Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1-2 ч после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.
Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приемом ксимелегатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием лекарственных средств, для которых существует опыт длительной профилактики.
Маскулинизирующая маммопластика с аутотрансплантацией ареол при лечении ядерной формы женского транссексуализма
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработать методику выполнения маскулинизирующей маммопластики со свободной пересадкой ареолы у FtM-транссексуалов с высоким индексом массы тела, выраженным птозом и большим размером молочной железы.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
С 08.11.12 по 27.02.18 выполнено 114 мастэктомий со свободной пересадкой ареолы 57 пациентам с ядерной формой женского транссексуализма. Для достижения наилучшего эстетического результата предложена методика выполнения и модифицирована техника такого вмешательства. Критериями включения в исследование являлись индекс массы тела более 30 кг/м2, размер молочных желез степени B и более в сочетании с птозом молочных желез II степени (по Regnault) и выше. Через 1 год после выписки среди пациентов проведен анонимный социальный опрос об удовлетворенности результатом операции.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В послеоперационном периоде у пациентов зарегистрированы следующие осложнения: гематома — 6 (5,2%) случаев, серома — 9 (7,9%), краевой некроз аутотрансплантата — 11 (9,6%), расхождение краев раны — 1 (0,8%), лигатурный абсцесс — 2 (1,7%), гипертрофия участков послеоперационного рубца — 14 (12,2%), гиперчувствительность ареол возникла у 2 (1,7%). Трём (5,2%) пациентам из-за возникшей в раннем послеоперационном периоде гематомы потребовалась ревизия раны. У 4 пациентов в отдаленном послеоперационном периоде выполнена коррекция рубцов с симультанным липофиллингом. Через 1 год после операции пациенты оценили результат операции в среднем на 4,45 из 5 баллов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Маскулинизирующая мастэктомия с аутотрансплантацией ареолы в представленной модификации является методом выбора у пациентов FtM с большим размером и выраженным птозом молочной железы, так как позволяет за одно оперативное вмешательство получить хороший эстетический результат с минимумом осложнений и повторных коррекций.
Страница не найдена |
Страница не найдена |404. Страница не найдена
Архив за месяц
ПнВтСрЧтПтСбВс
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031
12
12
1
3031
12
15161718192021
25262728293031
123
45678910
12
17181920212223
31
2728293031
1
1234
567891011
12
891011121314
11121314151617
28293031
1234
12
12345
6789101112
567891011
12131415161718
19202122232425
3456789
17181920212223
24252627282930
12345
13141516171819
20212223242526
2728293031
15161718192021
22232425262728
2930
Архивы
Метки
Настройки
для слабовидящих
Мелагатран — инструкция по применению
Не вводить внутримышечно!
При использовании предварительно заполненных шприцев во избежание потерь препарата не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед введением.
Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения.
В случае приёма первой дозы через 8–12 часов после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.
При приёме первой дозы мелагатрана через 4–8 часов после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен.
Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.
Активность АЛТ необходимо определить до начала операции.
Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение Hb во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врождённое или приобретённое нарушение свёртывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, проведение биопсии, недавние серьёзные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.
Существует ограниченный опыт применения препарата в рекомендуемой дозе при умеренной хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.
Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования и выведение, и увеличение AUC мелагатрана особенно в послеоперационный период.
Пациентам старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.
При подкожном применении мелагатрана с последующим пероральным приёмом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу.
Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 часов с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1–2 часа после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.
Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приёма препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приёмом ксимелагатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней.
В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на приём лекарственных средств, для которых существует опыт длительной профилактики.
Имеющиеся клинические данные по применению ксимелагатрана у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/м2 ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.
Раствор в заполненном шприце предназначен для однократного применения и готов к применению.
Перед введением следует визуально проверить раствор. Раствор следует вводить если он прозрачен, свободен от посторонних частиц, контейнер не повреждён.
Эффективность одноэтапного лечения с сохранением груди с использованием частичной брахитерапии груди с использованием нескольких катетеров, оцененная в исследовании GEC-ESTRO фазы 3
J Contemp Brachytherapy. 2017 Октябрь; 9 (5): 424–430.
, MD, PhD, 1 , MD, 1 , MD, PhD, 2 , 2 , 2 , MD, 1, 3 , MD, PhD, 3 , д.м.н., 4 и, д.м.н. 5Кадзухико Сато
1 Отделение онкологии груди, Больница Токусукай Западный Токио, Токио
Хироми Фучиками
1 Отделение онкологии груди, Больница Токусукай Западный Токио, Токио
Масахиро Като
2 Отделение радиационной онкологии, Госпиталь Токушукай Западный Токио, Токио
Такахиро Шимо
2 Отделение радиационной онкологии, Госпиталь Токусукай Западный Токио, Токио
Джун Кубота
2 Отделение радиационной онкологии, Госпиталь Токусукай Западный Токио, Токио
Наоко Такеда
1 Отделение онкологии груди, Больница Токусукай Западный Токио, Токио
3 Inoue Ladies Clinic, Токио
Юко Иноуэ
3 Женская клиника Иноуэ, Токио
Хироши Сето
4 Больница Сето, Сайтама
Томохико Окава
5 Центр профилактической медицины, Городская больница Сано, Тотиги, Япония
1 Отделение онкологии груди, Больница Токусукай Западный Токио, Токио
2 Отделение радиационной онкологии, Больница Токушукай Западный Токио, Токио
3 Женская клиника Иноуэ, Токио
4 Больница Сето, Сайтама
5 Центр профилактической медицины, Городская больница Сано, Тотиги, Япония
Автор, ответственный за переписку.
Адрес для корреспонденции: Кадзухико Сато, доктор медицины, доктор философии, отделение онкологии груди, Больница Токушукай Западный Токио, 3-1-1 Мацубара, Акишима, Токио 196-0003, Япония. телефон: +81 42-500-4433, факс: +81 42-500-4432. e-mail: [email protected]Поступило 8 июня 2017 г .; Принято 10 октября 2017 г.
Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0), позволяющая третьим лицам копировать и распространять материал в любых носитель или формат, а также для ремикса, преобразования и развития материала при условии, что оригинальная работа правильно процитирована и указана лицензия.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Цель
GEC-ESTRO сообщил об эквивалентных результатах частичного облучения груди (PBI) с использованием многокатетерной интерстициальной брахитерапии (MCB) и облучения всей груди (WBI) в терапии с сохранением груди (BCT).
Мы провели одномоментную ККТ с частичной брахитерапией груди путем интраоперационного катетера. После категоризации пациентов по критериям включения и исключения в этом исследовании, наши базы данных были оценены, чтобы перевести их на пациентов из Японии.
Материал и методы
Пациенты, перенесшие BCT, были ретроспективно обследованы в период с ноября 2007 г. по декабрь 2015 г. Метод представляет собой имплантат с открытой полостью с дозой 32 Гр на 8 фракций. 4-летние клинические исходы MCB-PBI были оценены в 2 различных категориях, а сравнение результатов MCB-PBI с WBI было выполнено у пациентов с неблагоприятными характеристиками.
Результаты
Из 501 очага поражения, подвергнутого BCT, 301 очаг был обработан MCB-PBI, а 200 очагов — WBI.При среднем сроке наблюдения 52 месяца 4-летняя частота ипсилатерального рецидива опухоли молочной железы (IBTR), без признаков заболевания (DFS) и общая выживаемость (OS) у пациентов с MCB-PBI и WBI составила 98,9 % против 98,0% ( p = 0,56), 97,0% против 95,3% ( p = 0,78) и 99,6% против 98,2% ( p = 0,38) соответственно.
Хотя в когорте исключения, получавшей MCB-PBI, выживаемость без IBTR и без заболевания была значительно хуже, чем в когорте включения, были продемонстрированы незначительно худшие результаты, чем в когорте исключения с WBI; Выживаемость без IBTR (95.0% против 97,2%, p = 0,24) и выживаемость без признаков заболевания (95,0% против 95,8%, p = 0,31).
Выводы
Одностадийная BCT с использованием MCB-PBI предложила те же показатели контроля опухоли, что и WBI. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить пользу для пациентов с критериями исключения.
Ключевые слова: рак груди, облучение всей груди, частичное облучение груди, интерстициальная брахитерапия, рецидив ипсилатеральной опухоли груди
Цель
Грудосохраняющая терапия (BCT) широко применяется в качестве альтернативного лечения мастэктомии для пациентов с ранняя стадия рака груди.Преимущество BCT — сохранение внешнего вида и ощущения груди, что обеспечивает хорошее качество жизни [1].
В последнее время также ожидается более высокая выживаемость при BCT, чем при мастэктомии [2]. С другой стороны, как недостаток BCT, ежедневное облучение всей груди (WBI) в течение 3-5 недель должно применяться после операции по сохранению груди (BCS). Совместная группа метаанализа раннего лечения рака груди сообщила, что дополнительное облучение всей груди после BCS предотвращает ипсилатеральный рецидив опухоли груди (IBTR), что также связано с увеличением выживаемости [3].Даже если польза от адъювантной лучевой терапии была незначительной у пожилых пациентов с опухолью низкого риска, не было зарегистрировано ни одной подгруппы пациентов, у которых лучевой терапии можно было бы безопасно избежать [4]. В Соединенных Штатах, однако, более 20% пациентов, перенесших BCS, не получали адъювантную лучевую терапию из-за длительного курса лечения [5].
Чтобы уменьшить бремя WBI, были внедрены методы частичного облучения груди (PBI) для доставки излучения в ограниченное поле груди.Первоначально сообщалось о PBI с использованием мультикатетерной интерстициальной брахитерапии (MCB), и это наиболее зрелые данные, включая относительно небольшое рандомизированное исследование [6].
Недавно Groupe Européen de Curiethérapie — Европейское общество терапевтической радиологии и онкологии (GEC-ESTRO) сообщило о результатах большого рандомизированного исследования не меньшей эффективности, в котором сравнивалась эффективность MCB-PBI с WBI с усилением ложа опухоли после BCS [ 7]. При среднем сроке наблюдения 6,6 года совокупная частота местных рецидивов составила 1.44% с MCB-PBI и 0,92% с WBI, из этих 0,52% разницы ( p = 0,42) было ниже границы не меньшей эффективности. Более того, было показано, что поздняя токсичность и косметические результаты схожи между двумя видами радиотерапии [8]. На основании этого исследования MCB-PBI можно рассматривать как альтернативный метод WBI после BCS для пациентов с раком молочной железы низкого риска.
Однако было бы трудно применить доказательства непосредственно в практике японского сообщества из-за разницы в клинической среде и профилях пациентов.В нашем учреждении большинство пациентов из небольших сельских поселений с трудным доступом к лучевой терапии.
MCB-PBI пришлось выбрать в качестве альтернативы WBI для многих пациентов. Хотя наши показания для MCB-PBI были в основном такими же, как и в протоколе GEC-ESTRO, катетеры были установлены во время первичной операции. Следовательно, нельзя было достичь строгих критериев отбора, потому что не было окончательного отчета о патологии. В этом исследовании пациенты могли быть разделены на две когорты с использованием факторов, относящихся к критериям включения и исключения в исследовании GEC-ESTRO, и была оценена наша база данных пациентов с двумя разными когортами.
Материалы и методы
Пациент и хирургия
В ретроспективном когортном исследовании последовательные пациенты, перенесшие BCS с последующей адъювантной лучевой терапией, были обследованы в период с ноября 2007 г. по декабрь 2015 г. BCS применялся для пациентов с Tis-2 (≤ 3 см) N0-1 рака груди, чтобы попытаться создать отрицательный хирургический край не менее 1 см и добиться приемлемого косметического результата.
При оценке края с помощью маммографии во время операции, показывающей распространение опухоли около края, была резецирована дополнительная ткань.Вышеуказанная кожа также была вырезана для сохранения достаточного расстояния между кожей и поверхностью для поверхностной опухоли. Если во время операции были обнаружены метастазы в сторожевых узлах или положительные результаты в подмышечных узлах были обнаружены при предоперационной тонкоигольной биопсии, выполнялась полная диссекция подмышечной впадины. С октября 2008 года, после получения одобрения институционального наблюдательного совета, также выполняется MCB-PBI. Критерии включения нашего лечения MCB-PBI были аналогичны критериям исследования GEC-ESTRO; Возраст ≥ 40 лет, диаметр опухоли ≤ 3 см, pN0-1mi, отрицательный хирургический край.Ретроспективные обзоры диаграмм были выполнены для изучения клинико-патологических характеристик, включая возраст, размер опухоли, ядерный класс, статус лимфатических узлов, хирургические границы, рецептор эстрогена (ER) и статус рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).
В этом исследовании, чтобы упростить и обобщить критерии, отсутствие опухолевых клеток на поверхности резекции было определено как отрицательный край, введенный Американским обществом радиационной онкологии и Обществом хирургической онкологии [9]. Кроме того, лимфоваскулярный статус не был включен в критерии, потому что степень не была конкретно указана, что отличалось от критериев включения в исследование GEC-ESTRO.Пациентов, направленных на тестирование BRCA 1/2, не было.
Радиационные методы
Пациенты, перенесшие BCT, получили один из двух типов адъювантных методов лучевой терапии, MCB-PBI или WBI. MCB-PBI проводился сразу после BCS, а WBI применялся после адъювантной химиотерапии при необходимости. У пациентов, получающих MCB-PBI, основной техникой является имплантат с открытой полостью, который применялся в другом месте [10]. Перед операцией была проведена компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением для определения геометрии имплантата с использованием системы планирования лечения Nucletron PLATO (версия UPS 11.
3; Nucletron Trading BV, Венендал, Нидерланды). Сразу после удаления опухоли были наложены хирургические зажимы, чтобы обозначить размер полости. Установка катетеров производилась под прямой визуализацией полости опухоли, методом интраоперационной открытой имплантации. Жесткие иглы из нержавеющей стали были вставлены под шаблонную направляющую с предоперационной имитацией компьютерной томографии и гибкими пластиковыми катетерами для введения иридиевых проволок, замененных на иглы. После операции была сделана неконтрастная компьютерная томография, идентифицирующая полость с серомой и хирургическими зажимами, чтобы получить гистограммы объема дозы.Целевой объем для планирования включал хирургическую полость, очерченную лигирующими зажимами, а также край 10-20 мм с максимальной дозой для кожи и грудной клетки <75% от предписанной дозы. Интерстициальная брахитерапия с высокой мощностью дозы 192 Ir была проведена в ускоренном режиме с дозой 32 Гр за восемь фракций в течение 5-6 дней.
Каждая лучевая терапия проводилась ежедневно с 6 часами или более между фракциями. Для других пациентов WBI выполняли с общей дозой 50 Гр с фракциями по 2 Гр с использованием системы трехмерного планирования лечения (система планирования лечения Philips ’Pinnacle 3; Фитчбург, Висконсин, США).Поле излучения зависело от риска местного рецидива; пациенты с факторами риска, такими как положительная граница и молодой возраст (<40 лет), как правило, получали последующую импульсную дозу 10 Гр к ложу опухоли с помощью электронов; региональное узловое облучение было добавлено пациентам с ≥ 4 положительными узлами.
Последующее наблюдение и анализ данных
Последующее наблюдение после лечения включало клиническое обследование каждые 3-4 месяца и ежегодную маммографию. Магнитно-резонансная томография молочной железы с контрастным усилением также выполнялась каждый год в течение первых 5 лет.Если обнаруживалось какое-либо поражение с подозрением на рецидив, выполнялась пункционная биопсия для подтверждения IBTR и регионарной узловой недостаточности.
IBTR был классифицирован как «местный рецидив», но он также был классифицирован на «рецидив в ложе опухоли» и «неэффективное лечение в другом месте» на основании расположения опухоли относительно полости лампэктомии [11]. Рецидив ложа опухоли рассматривался как истинный рецидив, локализованный внутри или непосредственно рядом с полостью лампэктомии. Неудача лечения в другом месте обычно рассматривалась как новый первичный рак, расположенный на расстоянии нескольких сантиметров от полости.Рецидивы подмышечных, подключичных или надключичных лимфатических узлов были классифицированы как «региональные рецидивы».
4-летние клинические исходы MCB-PBI сравнивались с WBI во всей когорте в отношении скорости выживаемости без IBTR (IBTR-FS), безрецидивной выживаемости (DFS) и общей выживаемости (OS) . Результаты MCB-PBI также оценивались в различных категориях между критериями включения и исключения, чтобы сравнить их с результатами исследования GEC-ESTRO. Затем, чтобы оценить возможность расширения кандидата MCB-PBI для пациентов с неблагоприятными факторами риска рецидивов заболевания, были проанализированы клинически значимые факторы в критериях GEC-ESTRO независимо от того, был ли выбран тип лучевой техники независимо или нет.
и сравнение результатов пациентов, получавших MCB-PBI с WBI, было выполнено у пациентов, исключенных из исследования GEC-ESTRO.
Статистические методы
Тест χ 2 использовался для анализа ассоциаций между категориальными переменными. Непарный тест Стьюдента t был использован для анализа различий между непрерывными переменными. Кривые выживаемости рассчитывались с использованием метода Каплана-Мейера и статистически сравнивались с использованием лог-рангового критерия. Модель пропорциональных рисков Кокса использовалась для однофакторного и многофакторного анализа для определения значимых факторов риска IBTR, локорегиональных и отдаленных рецидивов.Для каждой ковариаты рассчитывались отношения рисков (HR) и 95% доверительные интервалы. Значения вероятности ( p ) <0,05 считались показателями статистической значимости. Все временные интервалы рассчитывались от даты BCS до даты первого рецидива или последнего посещения пациента. Двусторонний рак молочной железы, лечившийся BCT, в анализе учитывался как два разных пациента.
Результаты
Характеристики и исходы пациентов, проходящих терапию по сохранению груди
Из общего количества 501 очага у 493 пациентов, перенесших BCT, 301 очаг у 297 пациентов лечили MCB-PBI, а 200 очагов у 196 пациентов с WBI, из которых в дальнейшем количество поражений было рассчитано как отдельный пациент.Характеристики пациента показаны в. Среднее время наблюдения превышало 48 месяцев в обеих группах лечения с несущественной более длительной тенденцией для пациентов с WBI, чем с MCB-PBI (50 против 54 месяцев, p = 0,06). У пациентов с MCB-PBI наблюдались значительные различия в возрасте пациентов, вовлечении узлов, Tis и положительном краевом статусе, чем у пациентов с WBI. Два пациента (0,7%) с MCB-PBI получили дополнительный WBI из-за их неблагоприятной конечной патологии, а 54 пациента (27%) с WBI получили усиленную лучевую терапию.Не было различий в получении адъювантной системной терапии между двумя группами. У пациентов, перенесших BCT с использованием MCB-PBI или WBI, в общей сложности у 24 (4,8%) пациентов развился рецидив заболевания или смерть, не связанная с раком груди, при их первом событии.
Как первая неудача рака молочной железы у пациентов, получавших MCB-PBI и WBI, IBTR, региональные рецидивы, контралатеральный рак молочной железы и отдаленные рецидивы были обнаружены у 5 (1,7%, 95% ДИ: 0,22-3,10), 3 (1,0%, 95%). % ДИ: 0–2,11), 2 (0,7%, 95% ДИ: 0–1.58), 6 (2,0%, 95% ДИ: 0,41–3,57) и 5 (2,5%, 95% ДИ: 0,34–4,66), 0, 0, 5 (2,5%, 95% ДИ: 0,34–4,66) пациентов , соответственно. Было зарегистрировано 2 (1%) смертельных случая, связанных с раком груди, только у пациентов с WBI. Два пациента (0,7%) с WBI-PBI и один пациент (0,5%) с WBI скончались по другой причине. Таким образом, 4-летняя частота IBTR-FS, DFS и OS у пациентов с MCB-PBI и WBI составила 98,9% против 98,0% ( p = 0,56;), 97,0% против 95,3% ( p = 0,78;), и 99,6% против 98.2% ( р, = 0,38;) соответственно. Кривые выживаемости по группам облучения не отличались достоверно.
Таблица 1
Характеристики пациентов, проходящих терапию по сохранению груди
| Характеристика | Все пациенты с BCT ( n = 501) | Лучевая техника | ||
|---|---|---|---|---|
| MCB-PBI ( n = 301 n ) | WBI ( n = 200) | P | ||
Среднее время наблюдения (IQR), мес. | 52 (24.0-77,0) | 50 (24,0-76,0) | 54 (25,5-83,0) | 0,06 |
| Средний возраст (IQR), лет | 55,0 (46-64) | 52,7 (44-61) | 56,5 (44-61) | <0,001 |
| стадия pT * (%) | ||||
| pTis | 59 (11,8) | 28 (9,3) | 31 (15,5) | 0,03 |
| pT1 | 398 (79,4) | 250 (83,1) | 148 (74) | |
| pT2 | 42 (8. 4) | 21 (7,0) | 21 (10,5) | |
| Неизвестно | 2 (0,4) | 2 (0,6) | 0 | |
| Ядерная степень (%) | ||||
| 355 (70,8) | 226 (75,1) | 129 (64,5) | 0,34 | |
| Класс 2–3 | 81 (16,2) | 47 (15,6) | 34 (17) | |
| 65 (13,0) | 28 (9,3) | 37 (18. 5) | ||
| Положительные лимфатические узлы (%) | ||||
| 0 | 396 (79,0) | 271 (90,0) | 125 (62,5) | <0,0001 |
| Микрометастаз 1,8) | 5 (1,7) | 4 (2) | ||
| 1-3 | 77 (15,4) | 19 (6,3) | 58 (29) | |
| ≥ 4 | 17 (3,4 ) | 6 (2,0) | 11 (5,5) | |
| Без оценки | 2 (0. 4) | 0 | 2 (1) | |
| Статус ER (%) | ||||
| Отрицательный | 69 (13,8) | 42 (14,0) | 27 (13,5) | 0,89 |
| 0,89 | ||||
| 432 (86,2) | 259 (86,0) | 173 (86,5) | ||
| Статус HER2 (%) | ||||
| Отрицательный | 445 (88,8) | 264 90,5 ) | 0,33 | |
| Положительный | 56 (11. 2) | 37 (12,3) | 19 (9,5) | |
| Хирургическая граница (%) | ||||
| Отрицательная | 427 (85,2) | 269 (89,4) | 159 0,0030 (79,5) 902 | |
| Положительный | 74 (14,8) | 32 (10,6) | 41 (20,5) | |
| Дополнительная лучевая терапия (%) | ||||
| WBI | 2 (0,4) | 2 | — | |
| Boost | 54 (10. 8) | — | 54 (27) | |
| Гормональная терапия (%) | ||||
| Да | 420 (83,8) | 250 (83,1) | 170 (85) | 0,56 |
| 81 (16,2) | 51 (16,9) | 30 (15) | ||
| Химиотерапия (%) | ||||
| Да | 182 (36,3) | 102 (33,9) | 80 (40) | 0,16 |
| Нет | 319 (63. 7) | 199 (66,1) | 120 (60) | |
4-летняя частота безрецидивной выживаемости ипсилатеральной опухоли молочной железы (IBTR-FS), выживаемость без заболевания (DFS) и общая выживаемость (OS) в пациенты с многокатетерной интерстициальной брахитерапией — частичное облучение груди (MCB-PBI) и облучение всей груди (WBI)
Влияние критериев приемлемости на результаты многокатетерной интерстициальной брахитерапии — частичное облучение груди
Оценить влияние критериев приемлемости на исходы 301 пациенту с MCB-PBI были проанализированы результаты лечения между двумя категориями.Критериям включения в исследование GEC-ESTRO соответствовали 237 пациентов (78,7%), а 64 (21,3%) — нет (). Среди 8 локорегиональных рецидивов у пациентов, получавших MCB-PBI, было 5 IBTR в исключении и 3 региональных рецидива в когорте критериев включения. Из этих IBTRs 3 рецидива наблюдались в «ложе опухоли» и 2 — «где-то еще».
Наблюдалось 6 отдаленных метастазов, в том числе 2 пациента в когорте включения и 4 пациента в когорте исключения. Наблюдалось 2 случая смерти от рака контралатеральной груди и 2 смерти, не связанных с раком груди.Таким образом, оценки Каплана-Мейера для 4-летнего IBTR-FS у пациентов из когорты включения и исключения составили 100% и 95,0% ( p <0,0001), а DFS - 97,6% и 95,0% ( p <0,05). , соответственно. Последняя когорта продемонстрировала значительно более высокую частоту локорегиональных и отдаленных рецидивов.
Таблица 2
Характеристики, связанные с правомочностью пациентов, проходящих мультикатетерную интерстициальную брахитерапию — частичное облучение груди и облучение всей груди
| Характеристика | Критерии включения ( n = 325) | Критерии исключения 176) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MCB-PBI ( n = 237) | WBI ( n = 88) | p | MCB-PBI ( n = 64) | WBI ( = 112) | P | ||
| Возраст (%) | |||||||
| <40 лет | 0 | 0 | — | 12 (18. 8) | 25 (22,3) | 0,58 | |
| ≥ 40 лет | 237 (100) | 88 (100) | 52 (81,2) | 87 (77,7) | |||
| Диаметр опухоли (% ) | |||||||
| ≤ 3,0 см | 237 (100) | 88 (100) | — | 62 (96,9) | 110 (98,2) | 0,57 | |
| > 3,0 см | 0 0 | 2 (3,1) | 2 (1,8) | ||||
| Состояние узла (%) | |||||||
| pN0 или pN1 mi | 237 (100) | 88 (100) | — | 39 (60 . 9) | 43 (38,4) | <0,005 | |
| pN1 | 0 | 0 | 25 (39,1) | 69 (61,6) | |||
| Хирургическая граница (%) | |||||||
| 0 | 0 | — | 32 (50) | 71 (63,4) | 0,083 | ||
| Положительный | 237 (100) | 88 (100) | 32 (50) 41 ( | ) 36. 6. и WBI после BCS.Было всего 4 пациента с опухолью более 3 см в диаметре, и смерти, связанной с раком груди, не наблюдалось. Поэтому факторы, включая возраст, поражение лимфатических узлов, состояние краев и лучевую технику, были оценены на предмет риска IBTR и любых событий, связанных с раком груди. При однофакторном и многофакторном анализе метастазирование в лимфатические узлы и положительный статус хирургического края были выбраны в качестве предиктора обоих событий. Типы лучевой техники не были связаны с увеличением IBTR (HR = 0.69; 95% ДИ: 0,20-2,39; p = 0,56), ни каких-либо событий рака груди (HR = 0,89; 95% ДИ: 0,39–2,03; p = 0,78) ().Таблица 3Одномерный и многомерный анализ факторов прогноза для рецидива ипсилатеральной опухоли груди и события рака груди 95% ДИ) | p -значение | HR (95% ДИ) | |
| Одномерный | Многомерный | Одномерный | Многомерный | ||||
| 0,25 | — | 2,49 (0,53-11,72) | 0,89 | — | 0,90 (0,21-3,85) | ||
| Подмышечный узел: отрицательный против положительного | 90 <0,05 902 0,05 | 4,09 (1,18-14,12) | <0,05 | <0,05 | 2,75 (1,19-6,36) | ||
| Статус маржи: отрицательное против положительного | <0,01 | <0,01 | 1 5,58 . 54-20,29) | 0,075 | 0,068 | 2,55 (0,93-6,97) | |
| RT: WBI по сравнению с MCB-PBI | 0,56 | — | 0,69 (0,20-2,39) | 0,78 | 0,89 (0,39–2,03) | ||
У пациентов, перенесших WBI, 88 пациентов (44%) были отнесены к критериям включения, а 112 (56%) — к критериям исключения. Среди исключенных когорт было значительно больше пациентов с поражением лимфатических узлов в группе WBI, чем в группе MCB-PBI ( p <0.005) (). Согласно нашим ожиданиям, 4-летняя вероятность IBTR-FS и DFS у исключенных пациентов была значительно хуже, чем в когорте включения для обеих групп лечения.
Однако не было продемонстрировано существенной разницы в результатах между двумя видами лучевой терапии в отношении IBTR-FS (95,0% против 97,2%, p = 0,24), DFS (95,0% против 95,8%, p = 0,31 ) и ОС (100% против 99,0%, p = 0,80) у пациентов с критериями исключения.
Обсуждение
Уровень заболеваемости раком груди был намного ниже в Японии, чем в Европе и Северной Америке, но значительно увеличился на ранней стадии, а показатель BCT применялся более чем у 60% пациентов [12 ].Однако среди них до 20% не получают адъювантную лучевую терапию, как в США [13]. PBI с меньшими затратами на лечение имеет большое преимущество, если эффективность местного контроля. Однако в нескольких отчетах оценивались результаты PBI после BCS у японских пациентов с раком груди. В этом исследовании мы показали отличные клинические исходы MCB-PBI с исходами 1,7% IBTR во всей когорте, которые были очень похожи на таковые в исследовании GEC-ESTRO, где уровень IBTR составлял 1,4% [7] .
Согласно исследованию Объединенного реестра мультикатетерных интерстициальных сайтов (PROMIS), показывающему долгосрочные результаты наблюдения за более чем 1000 пациентов с различным фоном, частота местных рецидивов через 5 и 10 лет составила 3,8% и 7,6%. соответственно [14]. Эти доказательства могут поддержать внедрение MCB-PBI в практику Японии.
Нашей техникой BCS была операция с открытой полостью, и катетеры были установлены во время BCS, интраоперационного имплантата с открытой полостью. Наибольшее преимущество этой одноэтапной ККТ было таким же, как и у интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ), которая не требует дополнительной инвазивной процедуры.Однако метод ИОЛТ может охватывать только сферическое распределение дозы вокруг полости. Фактически, согласно двум крупным рандомизированным клиническим испытаниям, фотонам 50 кв в исследовании целевой интраоперационной лучевой терапии (TARGIT-A) [15] и большим электронам в исследовании электронной интраоперационной терапии (ELIOT) [16], частота IBTR была наблюдается почти в 3 раза выше, чем у WBI в обоих испытаниях.
Хотя эти методы, в том числе и наш, должны начинать лучевую терапию без окончательной патологии, ручная замена катетеров или аппликатора позволила получить точное очертание клинического целевого объема, поскольку полость опухоли визуализировалась напрямую.В исследовании TARGIT-A низкая частота рецидивов была получена у пациентов, получавших ИОЛТ сразу после лампэктомии, даже несмотря на то, что постпатологический слой был тщательно отобран по благоприятным патологическим критериям.
В этом исследовании пациенты с критериями включения в исследование GEC-ESTRO, несмотря на небольшой и короткий период последующего наблюдения, показали отличные 4-летние показатели отсутствия IBTR, составляющие 100%, с четырьмя важными факторами (возраст, размер опухоли, узловой статус и маржа) выбрано. Пациенты с положительным лимфоузлом могут выполнять WBI с подмышечной лучевой терапией вместо подмышечной диссекции [17].Вопрос о распространении радиационного поля на подмышечную и подключичную области все еще обсуждается [18].
Несмотря на то, что при достаточном системном лечении, не было значительных различий в местном контроле между двумя группами облучения, и метастазы в регионарные узлы были обнаружены только у 3 пациентов в MCB-PBI. У пациентов с положительным лимфоузлом следует рассмотреть возможность добавления облучения регионарного узла к WBI и облучения подмышечного узла. В нашем многофакторном анализе положительный маржинальный статус был выбран в качестве независимого фактора риска, связанного с IBTR у пациентов, получающих не только MCB-PBI, но и WBI.В нашей методике MCB-PBI интерстициальные имплантаты устанавливались во время операции с открытой хирургической полостью, а PBI должен выполняться без окончательной патологии. В экспериментальной группе исследования TARGIT-A [19], где дополнительный WBI был назначен пациентам с факторами риска с точки зрения размера, гистологии, состояния краев, положительности узлов и т. Д., При среднем сроке наблюдения 18,0 мес. У 232 пациентов наблюдался только один IBTR, в результате чего местная безрецидивная выживаемость составила 99,1%, что ниже предполагаемых правил прекращения приема [20].
Чтобы добиться более эффективного местного контроля с помощью MCB-PBI, испытание TARGIT-E даст нам многообещающую стратегию.
В этом исследовании мы рассмотрели наш индивидуальный опыт применения BCT с использованием MCB-PBI и WBI у японских пациентов с критериями включения и исключения из исследования GEC-ESTRO. В поддержку столь прекрасных результатов были выдвинуты две гипотезы. MCB-PBI имеет такой же или более эффективный противоопухолевый эффект, а дополнительная польза WBI в отношении местных рецидивов была уменьшена эффективной системной терапией.Недавние успехи в адъювантной системной терапии снизили риск отдаленных метастазов и местных рецидивов при BCT, что способствует менее четкому краю BCS [9] и пропуску подмышечного клиренса у пациентов с положительными метастазами в сторожевые узлы [17]. Насколько нам известно, это исследование включает самую большую когорту азиатских пациентов, перенесших MCB-PBI. Одностадийная BCT с использованием MCB-PBI предлагала те же показатели контроля опухоли, что и WBI.
Хотя не было отрицательного влияния MCB-PBI на исходы у пациентов даже с критериями исключения, необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных кандидатов на основе молекулярного подтипа и геномного профилирования [21].
Раскрытие информации
Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.
Ссылки
1. Han J, Grothuesmann D, Neises M, et al. Качество жизни и удовлетворение после операции по поводу рака груди. Arch Gynecol Obstet. 2010. 282: 75–82. [PubMed] [Google Scholar] 2. Агарвал С., Паппас Л., Ноймайер Л. и др. Влияние консервативной терапии груди по сравнению с мастэктомией на выживаемость при ранней стадии рака груди. JAMA Surg. 2014; 149: 267–274. [PubMed] [Google Scholar] 3. Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы (EBCTCG) Darby S, McGale P, et al.Влияние лучевой терапии после операции по сохранению груди на 10-летний рецидив и 15-летнюю смерть от рака груди: метаанализ индивидуальных данных пациентов для 10 801 женщины в 17 рандомизированных испытаниях.
Ланцет. 2011; 378: 1707–1716. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Джордано Ш. Лучевая терапия у пожилых женщин с раком груди низкого риска: почему практика не изменилась? J Clin Oncol. 2012; 30: 1577–1578. [PubMed] [Google Scholar] 5. Churilla TM, Donnelly PE, Leatherman ER и др. Тотальная мастэктомия или терапия с сохранением груди? Как доступность онколога-радиолога определяет выбор и качество лечения: анализ базы данных SEER.Грудь J. 2015; 21: 473–480. [PubMed] [Google Scholar] 6. Полгар С., Фодор Дж., Майор Т. и др. Сохраняющая грудь терапия с частичным или полным облучением груди: результаты десятилетнего рандомизированного исследования в Будапеште. Радиотренажер Oncol. 2013; 108: 197–202. [PubMed] [Google Scholar] 7. Strnad V, Ott OJ, Hildebrandt G и др. 5-летние результаты ускоренного частичного облучения груди с использованием единственной интерстициальной мультикатетерной брахитерапии по сравнению с облучением всей груди с усилением после операции по сохранению груди для инвазивной карциномы женской груди с низким риском и in-situ: рандомизированная, фаза 3, не меньшей эффективности испытание.
Ланцет. 2016; 387: 229–238. [PubMed] [Google Scholar] 8. Polgár C, Ott OJ, Hildebrandt G, et al. Поздние побочные эффекты и косметические результаты ускоренного частичного облучения груди с интерстициальной брахитерапией по сравнению с облучением всей груди после операции по сохранению груди при инвазивной карциноме и in-situ карциноме женской груди с низким риском: 5-летние результаты рандомизированного контролируемого исследования. фаза 3 испытания. Ланцет Онкол. 2017; 18: 259–268. [PubMed] [Google Scholar] 9. Бухгольц Т.А., Сомерфилд М.Р., Григгс Дж. Дж. И др.Пределы для операции по сохранению груди с облучением всей груди при инвазивном раке груди I и II стадии: одобрение Американским обществом клинической онкологии согласованного руководства Общества хирургической онкологии / Американского общества радиационной онкологии. J Clin Oncol. 2014; 32: 1502–1506. [PubMed] [Google Scholar] 10. Сато К., Мизуно Ю., Като М. и др. Интраоперационный имплантат с открытой полостью для ускоренного частичного облучения груди с использованием высокодозной мультикатетерной брахитерапии у пациентов с раком груди в Японии: исследование реестра одного учреждения.
JCT. 2012; 3: 822–830. [Google Scholar] 11. Йи М., Бухгольц Т.А., Мерик-Бернстам Ф. и др. Классификация рецидивов ипсилатеральной опухоли молочной железы после консервативной терапии может предсказать прогноз пациента и облегчить планирование лечения. Ann Surg. 2011; 253: 572–579. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Куребаяси Дж., Миёси Й., Исикава Т. и др. Клинико-патологические характеристики рака груди и тенденции в ведении пациентов с раком груди в Японии: на основе реестра рака груди Японского общества рака груди с 2004 по 2011 год.Рак молочной железы. 2015; 22: 235–244. [PubMed] [Google Scholar] 13. Саджи С., Хираока М., Токуда Ю. и др. Тенденции применения местной терапии для пациентов с ранним раком груди в Регистре рака груди Японского общества рака груди в 2004-2009 гг. Рак молочной железы. 2012; 19: 1–3. [PubMed] [Google Scholar] 14. Камрава М., Куске Р.Р., Андерсон Б. и др. Результаты лечения пациентов с раком молочной железы с помощью ускоренного частичного облучения молочной железы с помощью мульти-катетерной интерстициальной брахитерапии: опыт объединенного реестра мульти-катетерных интерстициальных сайтов (PROMIS).
Энн Сург Онкол. 2015; 22 (Приложение 3): S404–411. [PubMed] [Google Scholar] 15. Вайдья Дж. С., Венц Ф., Булсара М. и др. Адаптированная к риску целевая интраоперационная лучевая терапия в сравнении с лучевой терапией всей груди при раке груди: 5-летние результаты для местного контроля и общей выживаемости из рандомизированного исследования TARGIT-A. Ланцет. 2014; 383: 603–613. [PubMed] [Google Scholar] 16. Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P и др. Интраоперационная лучевая терапия в сравнении с внешней лучевой терапией при раннем раке груди (ELIOT): рандомизированное контролируемое исследование эквивалентности.Ланцет Онкол. 2013; 14: 1269–1277. [PubMed] [Google Scholar] 17. Джулиано А.Е., Хант К.К., Баллман К.В. и др. Подмышечная диссекция по сравнению с отсутствием подмышечной диссекции у женщин с инвазивным раком груди и метастазами в сторожевые узлы: рандомизированное клиническое испытание. ДЖАМА. 2011; 305: 569–575. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Уилан Т.Дж.
, Оливотто И.А., Парулекар В.Р. и др. Региональное узловое облучение при ранней стадии рака молочной железы. N Engl J Med. 2015; 373: 307–316. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.Neumaier C, Elena S, Grit W и др. TARGIT-E (lderly) — проспективное исследование II фазы интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) у пожилых пациентов с малым раком груди. BMC Рак. 2012; 12: 171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Венц Ф.К. Немецкие испытатели TARGIT E. TARGIT E (ранее): проспективное исследование фазы II интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) у пожилых пациентов с малым раком груди. J Clin Oncol. 2016; 34 (Suppl; abstr 1044) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Друккер С.А., Элиас С.Г., Найенхейс М.В. и др.Профилирование экспрессии генов для прогнозирования риска локорегионального рецидива рака груди: объединенный анализ. Лечение рака груди Res. 2014; 148: 599–613. [PubMed] [Google Scholar]Очертание полости лампэктомии на основе катетера для точного определения цели при частичном облучении молочной железы с многокатетерной интерстициальной брахитерапией
Журнал современной брахитерапии (2019 / том 11 / номер 2)
Казухико Сато, Такахиро Шимо , Хироми Фучиками и др.
114
Ссылки
1.Агарвал С., Паппас Л., Ноймайер Л. и др. Влияние консервативной терапии груди
против мастэктомии на выживаемость при конкретном заболевании
при ранней стадии рака груди. JAMA Surg 2014; 149: 267-274.
2. Ван Маарен М.С., де Мунк Л., де Бок Г.Х. и др. 10-летняя выживаемость
после операции по сохранению груди плюс лучевая терапия
по сравнению с мастэктомией при раннем раке груди в
Нидерланды: популяционное исследование. Lancet Oncol 2016;
17: 1158-1170.
3. Гу Дж., Грут Дж., Боден С. и др. Обзор факторов, влияющих на выбор женщинами
мастэктомии по сравнению с терапией с сохранением груди
на ранней стадии рака груди: систематический обзор. Clin
Рак молочной железы 2018; 18: e539-554.
4. Strnad V, Ott OJ. 5-летние результаты ускоренного частичного облучения молочной железы ir-
с использованием единственной интерстициальной мультикатетерной брахитерапии
по сравнению с облучением всей груди с усилением после кон-
обслуживающей операции по поводу инвазивной карциномы низкого риска и карциномы на месте
женская грудь: рандомизированное исследование 3 фазы не меньшей эффективности
.
Ланцет 2016; 387: 229-238.
5. Полгар С., Отт О.Дж., Хильдебрандт Дж. И др. Поздние побочные эффекты и косметические результаты
ускоренного частичного облучения груди с помощью
интерстициальной брахитерапиипо сравнению с облучением всей груди
после операции по сохранению груди при инвазивной хирургии низкого риска и
карциномы на месте женской груди: 5- годовые результаты рандомизированного контролируемого испытания 3 фазы
. Ланцет Онкол 2017; 18: 259-268.
6. Коулз С.Е., Грифон К.Л., Кирби А.М. и др. Частичная радиотерапия груди —
терапия после операции по сохранению груди для пациентов с
ранним раком груди (исследование UK IMPORT LOW): 5-летние результаты
из многоцентрового, рандомизированного, контролируемого, фазы 3, не
исследования неполноценности . Ланцет 2017; 390: 1048-1060.
7. Петерсон Д., Чыонг П. Т., Парпиа С. и др. Предикторы неблагоприятного косметического результата
в исследовании RAPID: исследовательский анализ —
sis.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 91: 968-976.
8. Вазер Д.Е., Кауфман С., Каттино Л. и др. Частичное ускоренное облучение груди
: анализ переменных, связанных с поздней токсичностью
и долгосрочным косметическим результатом после интерстициальной брахитерапии с высокой мощностью дозы
. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2006; 64: 489-495.
9. Schäfer R, Strnad V, Polgár C. Результаты оценки качества жизни для ускоренного частичного облучения груди с помощью интерстициального брахитера
апи по сравнению с облучением всей груди при раннем раке груди
после сохранения груди хирургия (GEC-ESTRO): 5-летние результаты
рандомизированного исследования фазы 3.Ланцет Онкол 2018; 19: 834-844.
10. Джетва К.Р., Кахила М.М., Мара К.С. и др. Пациенты сообщили о
исходах катетерной ускоренной частичной груди
брахитерапии и облучении всей груди, опыт в одном учреждении
. Лечение рака груди 2018; 169: 189–196.
11. Сато К., Фучиками Х., Като М. и др. Эффективность одноэтапного лечения с сохранением груди
с использованием частичной многокатетерной брахитерапии
оценивается GEC-ESTRO, фаза 3 tri-
al.J Contemp Brachytherapy 2017; 9: 424-430.
12. Сато К., Фучиками Х., Такеда Н. и др. Подтверждение эффективности
одноэтапной терапии с сохранением груди с использованием мультибрахитерапии частичной грудной клетки multicathe-
ter на основе обновленных рекомендаций ASTRO
. J Radiat Res 2018; 59: 303-308.
13. Boersma LJ, Janssen T., Elkhuizen PH et al. Уменьшение вариации сервера interob-
разграничения boost-CTV при лучевой терапии молочной железы
с использованием предоперационной компьютерной томографии и рекомендаций по deline-
.Radiother Oncol 2012; 103: 178-182.
14. Krawczyk JJ, Engel B. Важность хирургических зажимов для ad-
приравнивает планирование тангенциального луча в операции по сохранению груди
и облучение.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 347-350.
15. Ян Т.Дж., Тао Р., Элькхёйзен П.Х. и др. Разграничение ложа опухоли
для частичного облучения груди с ускорением внешним пучком: тематический обзор системы
. Radiother Oncol 2013; 108: 181-189.
16.Ян Дж. Д., Ким М. С., Ли Дж. В. и др. Полезность онкопластических методов объемной замены
после операции по сохранению груди
геры на груди маленького и среднего размера. Arch Plast Surg 2012;
39: 489-496.
17. Морроу М., Стром Э.А., Бассет Л.В. и др. Стандарт для груди
Консервационная терапия в лечении инвазивной карциномы груди
. CA Cancer J Clin 2002; 52: 277-300.
18. Сато К., Мизуно Ю., Като М. и др. Интраоперационный имплантат с открытой полостью
для ускоренного частичного облучения груди с использованием мультикатетерной брахитерапии с высокой мощностью дозы
у японских пациентов с раком груди
: исследование реестра одного учреждения.
J Cancer
Ther 2012; 3: 822-830.
19. Майор Т., Гутьеррес К., Гикс Б. и др. Рекомендации рабочей группы
GEC ESTRO по раку молочной железы (II): Определение цели и определение цели для ускоренного или частичного облучения груди
с использованием мультикатетерного интерстициального брахитера-
апи после операции с сохранением груди на открытой полости. Radiother
Oncol 2016; 118: 199-204.
20. ПРОТОКОЛ NSABP B-39 / ПРОТОКОЛ RTOG 0413.http: //
rpc.mdanderson.org/rpc/credentialing/files/B39_Proto-
col1.pdf. Доступ 10 июля 2018 г.
21. Группа онкологии лучевой терапии. https: // www.
rtog.org/LinkClick.aspx?fileticket=SQhssxHu7Jg%3d&ta-
bid = 227 (по состоянию на 10 июля 2018 г.).
22. Смитт М.К., Бердвелл Р.Л., Гофэнет ДР. Повышение грудных электронов
Планирование: сравнение КТ и УЗИ. Радиология 2001; 219:
203-206.
23.Cochrane RA, Valasiadou P, Wilson AR et al.
Cosmesis и
удовлетворенность после операции по сохранению груди коррелируют с
процентом иссеченного объема груди. Br J Surg 2003; 90:
1505-1509.
24. Моран М.С., Шнитт С.Дж., Джулиано А.Е. и др. Общество хирургии
Онкология — Американское общество радиационной онкологии согласен-
Руководство по предельным отклонениям для операций по сохранению груди с
облучением всей груди на I и II стадиях инвазивного рака груди
.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88: 553-564.
25. Имминк Дж. М., Путтер Х, Бартелинк Х и др. Долгосрочные косметические изменения
после консервативного лечения пациентов с
раком груди I-II стадии и включены в исследование EORTC «Повышение
по сравнению с отсутствием усиления». Энн Онкол 2012; 23: 2591-2598.
26. Den Hartogh MD, van den Bongard HJ, Davidson MT et al.
Закрытие на всю толщину в операции по сохранению груди: пакт IM-
об определении цели лучевой терапии для частичного и частичного облучения груди
.
Оценка мультимодального изображения. Ann
Surg Oncol 2014; 21: 3774-3779.
27. Ландис Д.М., Луо В., Сонг Дж. И др. Вариабельность среди врачей-онкологов-
в разграничении послеоперационной люмпе-
полости томы. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: 1299-1308.
28. Petersen RP, Truong PT, Kader HA et al. Целевой объем de-
Lineation для частичного планирования лучевой терапии груди: клинические
характеристики, связанные с низким согласием между наблюдателями
танец.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 41-48.
29. Maskarinec G, Nagata C, Shimizu H et al. Сравнение маммографических плотностей
и их детерминант у женщин
из Японии и Гавайев. Int J Cancer 2002; 102: 29-33.
30. Раджарам Н., Мариапун С., Эрикссон М. и др. Различия в плотности маммографии
между азиатским и кавказским населением —
ульций: сравнительный анализ. Лечение рака груди 2017;
161: 353-362.
31.
Ян З., Чен Дж., Ху В. и др. Планирование увеличения груди: насколько точно
хирургические зажимы представляют КТ-серому? Радио-
на Oncol 2010; 97: 530-534.
32. Касс Р., Кумар Г., Климберг В.С. и др. Миграция клипа в стереобиопсии
. Am J Surg 2002; 184: 325-331.
33. Кирби А.М., Ярнольд Дж. Р., Эванс П. М. и др. Граница ложа опухоли —
Планируетсядля частичной лучевой терапии груди и увеличения груди
в положении лежа: что добавляет МРТ к рентгеновской компьютерной томографии —
Организация ожогового центра и интеграция клеточной терапии: управление рисками и затратами | Журнал ожогового ухода и исследований
Аннотация
Комплексное лечение тяжелых пострадавших от ожогов требует комплексного сотрудничества многопрофильных специалистов для обеспечения качества и передового опыта в области здравоохранения.Эта многопрофильная помощь быстро привела к интеграции клеточной терапии в клиническую помощь ожоговым пациентам.
После разработки культивированных кожных аутотрансплантатов в Бостоне в 1980-х годах наш ожоговый центр был первым в Европе, кто принял протоколы терапевтических культивированных клеточных продуктов. На сегодняшний день в нашем ожоговом центре разработаны и регулярно производятся различные методы лечения аутологическими и аллогенными клетками в соответствии с действующей надлежащей производственной практикой (GMP). Таким образом, наш ожоговый центр находится в авангарде высококачественной регенеративной терапии почти 35 лет и за эти три десятилетия разработал ряд новых клеточных терапий в соответствии с местным и европейским законодательством.Клеточная терапия, как аутологичная, так и аллогенная, способствовала структурному улучшению и функциональной регенерации кожи у различных групп пациентов с ожогами.
В дополнение к хирургическому и клеточному терапевтическому уровню, медицинские достижения также эволюционировали, в том числе протоколы ограничительного отведения жидкости, протоколы «минимально ограничивающего» седативного эффекта и протоколы питания, основанные на тщательном раннем энтеральном питании с упором на замещение белка.
отражая текущее состояние дел в справочных ожоговых центрах.В целом, эти достижения позволили ускорить лечение, сократить время пребывания в больницах и отделениях интенсивной терапии (ОИТ), сократить продолжительность искусственной вентиляции легких, уменьшить количество осложнений и операций, а также снизить уровень смертности в нашей больнице. В результате пациенты с массивными ожогами с более чем 90% -95% ожогов TBSA могут лечиться в обычном порядке и часто выживают. 9
Однако естественные колебания показателей госпитализации ожоговых пациентов вызвали растущее давление в сторону оптимизации использования ресурсов и прагматичной работы ожоговых центров.Мы определили следующие риски, которые могут повлиять на качество лечения ожоговых заболеваний: с одной стороны, архитектурные и организационные условия ожогового центра должны развиваться, чтобы максимизировать эффективность и качество индивидуальной помощи пациентам; с другой стороны, постоянно ограничивающая и сдерживающая регулятивная среда для клеточной терапии, несмотря на продемонстрированную ключевую роль в уходе за пациентами с тяжелыми ожогами.
Общая цель настоящей работы — предоставить обзор и целенаправленные соображения для оптимизации оказания высококачественной помощи тяжелобольным ожогам.В частности, мы представляем здесь практические рабочие процессы для оптимальной работы ожогового центра, производства аутологичных и аллогенных кожных клеток в соответствии с GMP, а также разработку конкретных правил, регулирующих интеграцию таких методов лечения в клиническую помощь. Стремясь к комплексному и конкретному сообщению о текущих успехах и препятствиях в лечении тяжелых ожоговых пациентов, мы описываем здесь ключевые методы управления рисками и затратами, основанные на нашем опыте, для сохранения и оптимизации жизни пациентов, остро нуждающихся в помощи.
ОПТИМИЗИРОВАННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГОРЕНИЯ
Дизайн открытого пространства
Рассмотрение архитектурных и организационных параметров имеет первостепенное значение для оптимального создания и эксплуатации конкретных клинических инфраструктур (Рисунок 1 и Таблица 1).
Обычно ожоговые центры представляют собой закрытые отделения с определенной зоной, отведенной для ожоговых пациентов. За последние 15 лет модель нашего ожогового центра превратилась в эффективное «открытое» отделение, расположенное в общем отделении интенсивной терапии больницы (рис. 1), с дополнительным пространством, доступным на соответствующих этажах отделений пластической и детской хирургии. .На практике ожоговые пациенты имеют приоритетный доступ к пяти специальным койкам интенсивной терапии, которые могут быть переданы для общих целей интенсивной терапии в случае наличия вакансии. В этом «открытом» отделении строгие протоколы гигиены, характерные для «закрытых» ожоговых отделений, вышли из моды, что не привело (по нашему опыту) к увеличению числа инфекций, как можно было ожидать. В этом дизайне взрослые и детские ожоговые пациенты имеют общий клинический путь, который часто начинается с первичной госпитализации в ожоговое отделение до отправки в службы реконструктивной хирургии и детской хирургии, соответственно.
Особенности и связанные с ними преимущества ожогового центра «открытого дизайна» с архитектурной и организационной точки зрения
| Характеристика . | Преимущества . |
|---|---|
| Открытое главное ожоговое отделение | Облегченные клинические и логистические рабочие процессы |
| Объединенная помощь взрослым и детям | Централизация кадровых ресурсов, клинических компетенций и специального оборудования |
| Изоляционная камера с вместимость | Возможность автономного лечения пациентов с сохранением изоляции для защиты пациента и ожогового отделения |
| Выделенная операционная в ожоговом отделении | Близость со специальными койками для интенсивной терапии, ограниченное расстояние транспортировки и высокая способность реагировать на чрезвычайные ситуации |
| Ожоговое отделение на основном этаже отделения интенсивной терапии | Близость отделений интенсивной терапии и оборудования на случай чрезвычайной ситуации и ограниченное расстояние транспортировки |
| Собственное производственное предприятие GMP | Нет зависимости от внешних поставщиков и дирекции контроль процедур и качества |
| Изоляторы для производственной цепочки клеточной терапии | Облегченная аккредитация и относительно низкие общие эксплуатационные расходы |
Характеристика
. | Преимущества . |
|---|---|
| Открытое главное ожоговое отделение | Облегченные клинические и логистические рабочие процессы |
| Объединенная помощь взрослым и детям | Централизация кадровых ресурсов, клинических компетенций и специального оборудования |
| Изоляционная камера с вместимость | Возможность автономного лечения пациентов с сохранением изоляции для защиты пациента и ожогового отделения |
| Выделенная операционная в ожоговом отделении | Близость со специальными койками для интенсивной терапии, ограниченное расстояние транспортировки и высокая способность реагировать на чрезвычайные ситуации |
| Ожоговое отделение на основном этаже отделения интенсивной терапии | Близость отделений интенсивной терапии и оборудования на случай чрезвычайной ситуации и ограниченное расстояние транспортировки |
| Собственное производственное предприятие GMP | Нет зависимости от внешних поставщиков и дирекции ct контроль процедур и качества |
| Изоляторы для производственной цепочки клеточной терапии | Упрощенная аккредитация и относительно низкие общие эксплуатационные расходы |
Особенности и связанные с ними преимущества ожогового центра с «открытым дизайном» с архитектурной и организационной точки зрения
| Характеристика . | Преимущества . |
|---|---|
| Открытое главное ожоговое отделение | Облегченные клинические и логистические рабочие процессы |
| Объединенная помощь взрослым и детям | Централизация кадровых ресурсов, клинических компетенций и специального оборудования |
| Изоляционная камера с вместимость | Возможность автономного лечения пациентов с сохранением изоляции для защиты пациента и ожогового отделения |
| Выделенная операционная в ожоговом отделении | Близость со специальными койками для интенсивной терапии, ограниченное расстояние транспортировки и высокая способность реагировать на чрезвычайные ситуации |
| Ожоговое отделение на основном этаже отделения интенсивной терапии | Близость отделений интенсивной терапии и оборудования на случай чрезвычайной ситуации и ограниченное расстояние транспортировки |
| Собственное производственное предприятие GMP | Нет зависимости от внешних поставщиков и дирекции контроль процедур и качества |
| Изоляторы для производственной цепочки клеточной терапии | Облегченная аккредитация и относительно низкие общие эксплуатационные расходы |
| Характеристика . | Преимущества . |
|---|---|
| Открытое главное ожоговое отделение | Облегченные клинические и логистические рабочие процессы |
| Объединенная помощь взрослым и детям | Централизация кадровых ресурсов, клинических компетенций и специального оборудования |
| Изоляционная камера с вместимость | Возможность автономного лечения пациентов с сохранением изоляции для защиты пациента и ожогового отделения |
| Выделенная операционная в ожоговом отделении | Близость со специальными койками для интенсивной терапии, ограниченное расстояние транспортировки и высокая способность реагировать на чрезвычайные ситуации |
| Ожоговое отделение на основном этаже отделения интенсивной терапии | Близость отделений интенсивной терапии и оборудования на случай чрезвычайной ситуации и ограниченное расстояние транспортировки |
| Собственное производственное предприятие GMP | Нет зависимости от внешних поставщиков и дирекции контроль процедур и качества |
| Изоляторы для производственной цепочки клеточной терапии | Упрощенная аккредитация и относительно низкие общие эксплуатационные расходы |
Рисунок 1.
Иллюстрация основного ожогового отделения, расположенного на этаже общего отделения интенсивной терапии, с изображением нетрадиционного «открытого пространства», облегчающего клинические и логистические рабочие процессы. Изображенные места включают в себя изолятор и обычные комнаты, общую зону интенсивной терапии, главную операционную и комнату гидротерапии, а также другие зоны, такие как стойка регистрации, техническое помещение, складское помещение, конференц-зал, офис, и зал ожидания. ICU , отделение интенсивной терапии.
Рисунок 1.
Изображение основного ожогового отделения, расположенного на общем этаже интенсивной терапии, с изображением нетрадиционного «открытого пространства», облегчающего клинические и логистические рабочие процессы. Изображенные места включают в себя изолятор и обычные комнаты, общую зону интенсивной терапии, главную операционную и комнату гидротерапии, а также другие зоны, такие как стойка регистрации, техническое помещение, складское помещение, конференц-зал, офис, и зал ожидания. ICU , отделение интенсивной терапии.
Логистические процессы ожогового центра
На первом этаже ожогового центра (рис. 1) должны быть палаты интенсивной терапии, индивидуально оборудованные одной кроватью для пациентов и медицинскими принадлежностями для интенсивной терапии, рабочая станция, складское помещение, специальные системы кондиционирования и вентиляции, а также достаточное пространство для размещения персонала. . Как минимум, одна из этих комнат должна быть специально спроектирована как изолятор, приспособленный для размещения высокочувствительных или особо инфицированных ожоговых пациентов (например, полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter baumannii , вирусов Эбола или SARS-CoV-2).По сути, он включает воздушный шлюз, кровать для гидротерапии и достаточный зазор для трансформации в операционную, в то же время удерживая пациента взаперти (рис. 1, изолятор). Важнейшим аспектом конструкции и рабочих процессов ожогового центра является качество воздуха, обеспечивающее безопасность пациентов и персонала, особенно во время эпидемий. В таком случае системы вентиляции с ламинарным потоком могут подавать свежий воздух, циркулирующий через высокоэффективные фильтры, выходящий из вентиляционных отверстий в потолке и направленный вертикально к полу.Последний снабжен соответствующими вентиляционными отверстиями, которые всасывают воздух, создавая локальные карманы отрицательного давления и ограничивая распространение аэрозолей или капель в воздухе. Эти системы особенно важны в изоляционной камере, операционной и комнате гидротерапии.
Ожоговый центр должен также включать специальные операционные и комнаты гидротерапии для общего пользования ожоговыми пациентами. Пациентов, прошедших лечение, принимают душ в основной комнате гидротерапии, обычно под общей анестезией, для смены повязок или для очистки перед уходом в операционную (рис. 1, комната гидротерапии).Основная операционная должна быть расположена рядом с основной комнатой гидротерапии, но не должна напрямую связываться с ней для снижения микробиологического риска (рис. 1, операционная). Эта операционная в основном предназначена для ожоговых пациентов, но иногда может использоваться для других хирургических вмешательств, таких как извлечение органов для трансплантации.
Когда пациенты больше не нуждаются в интенсивной терапии, их переводят на обычный этаж службы пластической и реконструктивной хирургии, где для общего пользования также доступна комната гидротерапии в дополнение к дополнительному душем, встроенному в просторную изолированную комнату.Как и в отделении интенсивной терапии, пациенты без ожогов занимают эти помещения в отсутствие пострадавших от ожогов.
Многопрофильная клиническая помощь пострадавшим от ожогов
Из-за недостаточной осведомленности об уходе за ожоговыми пациентами за пределами узкоспециализированных и специфических условий ожоговых центров, многопрофильная бригада должна заниматься комплексным лечением тяжелых пострадавших от ожогов. Например, лечение пациентов с тяжелыми ожогами классифицируется в Швейцарии как «высокоспециализированная медицина» (HSM). 2,10–13 Эта организация HSM обеспечивает высочайшее качество и превосходство в области здравоохранения, обеспечиваемое интегративным и динамичным сотрудничеством многопрофильных специалистов. Эта стратегия многопрофильной клинической помощи также широко используется во всем мире.
В открытой схеме врачи и медсестры интенсивной терапии будут оказывать первичную помощь с нехирургической точки зрения, наряду с пластическими и детскими хирургами в качестве консультантов (в отделении реконструктивной хирургии хирурги будут оказывать первичную помощь).Учитывая мультидисциплинарный характер оказания помощи тяжелобожженным пациентам, следует проводить собрания групп для обсуждения всех пациентов ожогового центра, и, помимо соответствующих поставщиков первичной медико-санитарной помощи, на этих собраниях должны регулярно присутствовать физиотерапевты, диетологи, анестезиологи, психиатры, и другие медицинские консультанты по мере необходимости. В нашей больнице биологи и инженеры из исследовательского подразделения службы пластической и реконструктивной хирургии также посещают эти встречи, поскольку они руководят исследовательскими проектами и обеспечивают надлежащее внедрение протоколов производства клеток GMP.Точно так же ученые из CPC (Центра производства клеток, т. Е. Производственного предприятия нашей больницы, аккредитованного GMP) предоставляют обновленную информацию о количестве доступных культивированных кожных трансплантатов и ожидаемых датах родов, чтобы соответствующим образом спланировать прием душа и операции.
Что касается послеожогового ухода, ожоговые центры должны подписать соглашения о сотрудничестве с реабилитационными центрами, чтобы обеспечить непрерывный уход за своими ожоговыми пациентами после выписки из больницы до тех пор, пока не будет достигнута социальная и профессиональная реинтеграция.Например, наш ожоговый центр подписал соглашения о сотрудничестве с двумя внешними реабилитационными центрами, а именно «Clinique Romande de Réadaptation» или CRR (Во, Швейцария) и Lavey-Medical SA (Вале, Швейцария), что значительно снижает затраты, так как это позволит будут показаны ниже.
Управление рисками и расходами при организации ожогового центра
Из-за естественных колебаний количества госпитализированных ожоговых пациентов ожоговые центры несут растущую нагрузку на оптимизацию использования ресурсов. 14,15 Как упоминалось выше, примечательной особенностью нашей структуры ожогового центра является дизайн открытого пространства, облегчающий клинические и логистические рабочие процессы при одновременном снижении затрат, поскольку пространство и персонал взаимозаменяемо относятся к ожоговым и негорючим пациентам в зависимости от госпитализация пациентов с ожогами. Например, пациенты общей реанимации или пациенты плановой пластической хирургии принимаются в ожоговый центр, когда ожоговых пациентов мало. Эти пациенты без ожогов будут занимать одно и то же место, и о них будет заботиться тот же персонал, который заботится о пациентах с ожогами, если они есть.Программы, которые обучают многопрофильный персонал уходу за ожоговыми пациентами, имеют важное значение и приводят к усилению приверженности ожоговому центру. 16 Несмотря на свои преимущества, открытое пространство не похоже на многие другие структуры ожогового центра, которые мы имели честь посещать на протяжении многих лет (например, Канада, Индия и Тайвань), поэтому мы выступаем за такой дизайн. как указано в нашем руководстве.
В рамках той же линии оптимального использования ресурсов операционная, предназначенная в основном для ожоговых пациентов, может использоваться для других хирургических вмешательств: в нашей больнице эта комната иногда используется для извлечения органов для целей трансплантации.Кроме того, как гидротерапия, так и операционные должны быть вовлечены в лечение тяжелых кожных заболеваний, таких как синдромы Лайелла и Стивенса – Джонсона или некротический фасциит, поскольку в этих случаях требуется медицинская помощь, аналогичная лечению ожогов. Кроме того, сведение к минимуму инфекционных осложнений (рис. 1, изолятор) приводит к контролируемой заболеваемости и смертности. Это может быть достигнуто с помощью определенных структурных решений, рабочих процессов и использования методов лечения, которые, как доказано, уменьшают количество осложнений и время пребывания в больнице. 17–21 Дополнительная информация по оптимизации инфраструктуры обсуждается в разделе «Управление рисками и затратами на клеточную терапию», а именно на производство клеточной терапии.
Наконец, заключение договоров о сотрудничестве с реабилитационными центрами позволяет снизить затраты на госпитализацию; в нашем случае от примерно 1000 швейцарских франков (CHF) в день на обычном этаже в нашей больнице до примерно 400 швейцарских франков в день в CRR и 200 швейцарских франков в день в Lavey-Medical SA.
ИНТЕГРАЦИЯ СТАНДАРТНОЙ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ ТЯЖЕЛЫХ ОЖОГОВ
Специализированные больничные центры по всему миру прилагают усилия для разработки и внедрения новых подходов к клеточной терапии, чтобы заполнить пробелы и неудовлетворенные потребности в традиционном хирургическом лечении тяжелых ожогов. 22 Раннее хирургическое вмешательство и продукты тканевой инженерии (TEP) снижают заболеваемость и смертность пациентов с тяжелыми ожогами, поскольку они позволяют быстро покрыть рану, тем самым уменьшая потерю жидкости и риски внутрибольничных инфекций. 23–25 Кроме того, клеточная терапия способствует эпителизации ожоговых ран, а также донорских участков, тем самым ускоряя процесс покрытия. 22,26 Медико-экономический анализ продемонстрировал эффективность установленных протоколов клеточной терапии, позволяющих возмещать расходы за счет базовой медицинской страховки, особенно когда оставшегося количества кожи может быть недостаточно для традиционной кожной трансплантации (например, ожоги> 50% TBSA в взрослые и ожоги> 30% TBSA у детей).В этом разделе мы подробно рассмотрим различные методы клеточной терапии, известные при ожогах (Таблица 2), с обсуждением оптимизации и затрат на «внутреннюю» модель производства клеточной терапии.
Таблица 2.Обзор методов лечения с использованием клеток GMP, используемых в ожоговых центрах
| Терапия . | Описание лечебного отделения . | Состав . | Лот Состав . | Производство Таймфрейм . |
|---|---|---|---|---|
| PRP | 2 мл (5,0 × 10 8 ± 2,3 × 10 8 тромбоцитов) | Аутологичная плазма и тромбоциты | 1 шприц | 2 ч |
| Стратифицированные аутологичные культивированные кератиноциты Вазелиновая марля Следы промывочной среды и фибробластов фидерного слоя | 50 единиц | 3–4 недели | лист||
| CDEA | ||||
| CDEA | 9117 75 см культивированные кератиноциты и фибробласты Вазелиновая марля Следы промывочной среды и фибробластов фидерного слоя | 20-40 единиц | 6-8 недель | |
| PBB | 108 см 2 конструкция (5.0 × 10 5 ± 0,5 × 10 5 аллогенных клеток) | Дермальные фибробласты, культивируемые человеком, предшественники Лист конского коллагена Следы среды для промывки и инкубации | 2–50 единиц | 18–72 ч |
| Терапия . | Описание лечебного отделения . | Состав . | Лот Состав . | Производство Таймфрейм . | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PRP | 2 мл (5,0 × 10 8 ± 2,3 × 10 8 тромбоцитов) | Аутологичная плазма и тромбоциты | 1 шприц | 2 ч | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Стратифицированные аутологичные культивированные кератиноциты Вазелиновая марля Следы промывочной среды и фибробластов фидерного слоя | 50 единиц | 3–4 недели | лист|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| CDEA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| CDEA | 9117 75 см культивированные кератиноциты и фибробласты Вазелиновая марля Следы промывочной среды и фибробластов фидерного слоя | 20-40 единиц | 6-8 недель | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PBB | 108 см 2 конструкция (5.0 × 10 5 ± 0,5 × 10 5 аллогенных клеток) | Дермальные фибробласты-предшественники, культивируемые человеком Лист коллагена лошади Следы среды для промывания и инкубации | 2–50 единиц | 18–72 ч | Таблица 905 2. Обзор методов лечения с использованием клеток GMP, которые в настоящее время используются в ожоговых центрах
Возможные нормативные пути для продолжения использования клеточной терапии в университетских больницах и ожоговых центрах для госпитализированных пациентов
В конкретном контексте ухода за ожоговыми пациентами важно, чтобы адекватный выбор лечения, потенциально включая клеточную терапию, оставался за лицами, оказывающими первичный уход, поскольку прагматичное, быстрое и эффективное лечение ран часто имеет важное значение для выживания пациента.При соблюдении самых строгих стандартов качества и требований к производству клеточной терапии в больницах, четкая нормативно-правовая база имеет первостепенное значение для обеспечения безопасного и эффективного оказания помощи ожоговым пациентам. 51,52,56,60 Например, в Швейцарии производство клеточной терапии для терапевтического использования должно соответствовать стандартам cGMP и постановлениям и постановлениям федерального законодательства о терапевтических продуктах (например, Федерального закона о лекарственных средствах и медицинских устройствах, Закон о терапевтических продуктах, TPA, SR 812.21 и связанных с ним Постановлений). На практике новые Европейские Директивы (например, 2001/83 / EC) и Регламенты (например, 726/2004 с измененным Регламентом 1394/2007) применялись и интерпретировались по-разному по всей Европе за последние годы. 61–63 В сочетании с этими рамками обновленное швейцарское законодательство по трансплантации привело к внедрению сложных путей, которые потенциально могут отрицательно повлиять на пациентов с тяжелыми ожогами и соответствующие решения в области клинической помощи.Действительно, до 2007 года все новые методы клеточной терапии были представлены государственным комитетам по этике и после утверждения были зарегистрированы в Министерстве здравоохранения. Поскольку вышеупомянутые нормативные изменения, все методы лечения, включающие методы культивирования клеток, по юридическому определению считаются стандартизированными продуктами для трансплантации, как следствие стандартизованной обработки биологических продуктов in vitro. 4 В результате, клеточная терапия, такая как CEA / CDEA или PBB, должна регулироваться аналогично классическим или биологическим лекарствам для всех аспектов разработки и терапевтического использования (статья 49 Закона о трансплантации, Закона о терапевтических продуктах и Постановления о лицензировании лекарственных средств. МПЛО, СР 812.212,1). 64,65 Таким образом, требования к разрешению для продуктов для трансплантации были приведены в большее соответствие с требованиями для лекарственных препаратов, даже если было признано, что корректировки необходимы в соответствии с конкретным характером TP (Информационный лист Swissmedic I-313.AA.01 -A15e, 2019). Прямые и конкретные результаты таких структур подразумевают, что университетские больницы, несмотря на их общую миссию интересов, придерживаются тех же стандартов, что и фармацевтическая промышленность, которая должна запрашивать разрешения на эксплуатацию для производства продуктов на основе клеток, лицензии на проведение клинических испытаний и полные разрешения для утверждение рынка (AMM) для коммерческих препаратов. 65 Кроме того, изменения в правилах подразумевают, что инфраструктура больницы должна соответствовать стандартам cGMP для производства, обеспечения качества и контроля качества всех процессов, используемых в ожоговом центре. Однако немногие больницы по всему миру обладают необходимой инфраструктурой, специалистами и финансированием для выполнения этих требований в соответствии с буквой новых законов. Наряду с наличием таких специализированных производственных платформ, остаются проблемы с классификацией новых продуктов, что создает проблемы для протоколов и методов лечения, которые безопасно и регулярно используются в течение десятилетий. 51,53 В самом деле, поскольку ATMP можно классифицировать как стандартизованные трансплантаты (т.е. существенные модификации биологических материалов пациента), их обычно требуется оценивать в рамках стандартных клинических испытаний, несмотря на обширные научные и клинические исследования, проведенные на протяжении более 30 лет. С прагматической точки зрения разработка рандомизированного контролируемого клинического исследования для лечения пациентов с тяжелыми ожогами может представлять значительную этическую дилемму, поскольку клеточная терапия, такая как обсуждаемая здесь, в первую очередь применяется для спасения жизней в гонке за достаточное покрытие ожоговой раны.Следовательно, для этих типов клеточной терапии наиболее подходящими путями обхода нормативных тупиков были бы исключения из больниц, сострадательное использование или обращение к системам подготовки больничных магистралей (HMP). 60 Исключения из больницПри условии, что больницы обладают соответствующей аккредитованной инфраструктурой GMP или работают с ней, было бы наиболее логичным ввести исключения для больниц, чтобы предложить безопасную клеточную терапию для улучшения состояния ожоговых пациентов. 56 В соответствии со статьей 28 пересмотренного европейского Регламента 1394/2007 «Освобождение от госпитализации применяется к любому ATMP, который является i. Не предназначен для размещения на рынке; II. Готовится в нестандартном порядке; iii. Не в индустриальном стиле; iv. Изготовлен по индивидуальному заказу для индивидуального пациента ». 63 К сожалению, Европейская директива может толковаться по-разному в отношении того, что считается «нестандартной базой», «производственным процессом» или «заказным процессом», что препятствует принятию консенсуса по поводу льгот для больниц.В Швейцарии ситуация еще более ограничительная, потому что такие исключения в настоящее время допускаются при определенных условиях для лекарств, но исключаются для стандартизированных трансплантатов [статья 2 alinea 2 Постановления о терапевтических продуктах (TPO), SR 812.212.21]. 65 Сострадательное использованиеСтатья 37 Хельсинкской декларации уточняет: « При лечении отдельного пациента, когда не существует доказанных вмешательств или другие известные вмешательства оказались неэффективными, врач после консультации с экспертом, с информированного согласия пациента или законно уполномоченный представитель может прибегнуть к бездоказательному вмешательству, если, по мнению врача, оно дает надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или облегчение страданий.Впоследствии это вмешательство следует сделать объектом исследования с целью оценки его безопасности и эффективности. Во всех случаях новая информация должна регистрироваться и, при необходимости, публиковаться ». 67 Таким образом, при отсутствии эффективных или доступных терапевтических альтернатив, несанкционированная ТЭП может этично использоваться лечащими врачами, хотя и под их собственную расширенную ответственность и юридическое воздействие, поскольку гарантированные вмешательства, определенные в Декларации, могут противоречить замене местные правовые основы.Применимость сострадательного использования CEA дополнительно подрывается неоспоримостью собранных клинических доказательств и рутинного производства в течение нескольких десятилетий. Несмотря на то, что сострадательное использование не предусмотрено швейцарским законодательством как таковое, больницам может быть разрешено прописывать несанкционированные TEP при определенных условиях, если ожидается значительная терапевтическая польза для соответствующих пациентов [статьи 35–37 Постановления о терапевтических продуктах (TPO) , SR 812.212.21]. Больница Магистральная подготовка и служебная подготовкаHMP могут представлять собой альтернативный вариант, который может учитывать как существующие нормативные рамки, так и зависимость пациентов с тяжелыми ожогами от быстрого доступа к инновационным методам лечения. 60 Как уже упоминалось, Швейцария предусматривает дополнительные условия для освобождения от санкционирования HMP, в частности, что в Фармакопее или другом признанном формуляре лекарственных средств упоминается активное вещество (статья 37 § 1, буква d, TPO). HMP (т. Е. Составные рецептурные лекарственные препараты в США) определяются как продукты, приготовленные по запросу или серийно в аптеке под наблюдением уполномоченного фармацевта по рецепту врача для отдельного пациента или определенной группы пациентов. в соответствии с научными стандартами и техническими спецификациями фармацевтического искусства (Европейская директива 2001/83 / EC, статья 3, также определенная в статье 9 § 2, буква a, TPA). 61,64 Официальные препараты аналогичны магистральным препаратам, но требуют, чтобы фармацевт следовал признанной формуле или монографии. Таким образом, в соответствии с недавней работой по бактериофагам и определениям новых активных фармацевтических ингредиентов, в настоящее время представляет большой интерес создание общих или конкретных монографий по ATMP, которые должны быть надлежащим образом утверждены и реализованы в специальных сборниках, позволяющих стандартизировать подготовку TEP для конкретных клинических показаний и под ответственность фармацевта и врача.Они должны учитываться в соответствии с требованиями GMP, по рецепту врача и для конкретного пациента учреждения. 60 Кроме того, с принятыми нормативными классификациями и для конкретного случая тяжелых ожогов, нуждающихся в лечебных терапевтических вмешательствах, соответствующие клинические испытания клеточной терапии должны быть интегрированы с набором пациентов, которые не находятся в опасных для жизни ситуациях. (т.е. реализовано для уменьшения ожогов TBSA). Это касается потенциальной коммерческой разработки продукта вокруг аутологичных или аллогенных клеточных терапий, тогда как фактический конечный продукт полностью разработан для конкретного клинического показания. ВЫВОДЫРастущее синергетическое сотрудничество различных специалистов, стремящихся к лечению ожогов, имеет первостепенное значение, поскольку оно оказывает значительное влияние на заболеваемость, смертность и оптимальное восстановление капитала здоровья. Тем не менее, особые соображения по управлению рисками и затратами имеют решающее значение для устойчивости ожоговой помощи. Сюда входят конкретные варианты инфраструктуры и организации, технические и научные аспекты производства клеточной терапии и клиническая интеграция в современные нормативно-правовые базы. Из-за естественного колебания количества госпитализированных ожоговых пациентов ожоговые центры вынуждены оптимизировать использование своих ресурсов. Таким образом, дизайн открытого пространства может быть хорошим вариантом для оптимизации распределения пространства и персонала. Соглашения о сотрудничестве с реабилитационными центрами обеспечивают непрерывную послеожоговую помощь и дополнительно сокращают расходы на госпитализацию. Собственное производство в соответствии с GMP также может быть спроектировано нетрадиционным и рентабельным в рамках установок с закрытой системой вместо традиционных инфраструктур открытых систем, что позволяет упростить управление, эффективно снизить риски и снизить общие производственные затраты.Рентабельность продуктов для покрытия ран является многофакторной, поскольку улучшенные клинические результаты могут сократить пребывание в больнице и снизить общие затраты, несмотря на относительно высокие цены на отдельные продукты. Непрерывная оптимизация и стандартизация протоколов клеточной терапии способствует упрощению методов производства и доставки пациенту при одновременном снижении общих затрат на здравоохранение. По сей день самый высокий поддающийся изменению риск для уязвимых ожоговых пациентов связан с регуляторными потрясениями, вызванными буквальным толкованием европейского законодательства местными регулирующими органами, таким образом, на рынке, где государственные больницы рассматриваются как коммерческие фармацевтические предприятия.Совершенно очевидно, что не следует идти на компромисс в отношении стандартов качества для производства клинических продуктов. Однако текущая медицинская реальность и острая потребность в тяжелых ожоговых пациентах должны побудить к согласованному установлению в структурах общественного здравоохранения метода modus vivendi в отношении исторически используемых вмешательств клеточной терапии. При этом должны быть реализованы соответствующие решения по классификации продуктов, гарантирующие соответствие национальным и международным нормативным требованиям. БЛАГОДАРНОСТИФилиппе Абдель-Сайед и Ли Энн Эпплгейт выражают благодарность за финансирование от «Действия Марии Склодовской-Кюри» (№ 833594-PHAS). Заявление о конфликте интересов . Никто. СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ1.Abdel-Sayed P ,Hirt-Burri N ,de Buys Roessingh A ,Raffoul W ,Applegate LA .Эволюция биологических повязок как первого прикрытия для ожоговых .Adv Wound Care (New Rochelle) 2019 ;8 :555 —64 .2.Абдель-Сайед P ,Michetti M ,Scaletta C et al.Клеточная терапия для регенерации кожи: обзор 40-летнего опыта ожоговых установок .Swiss Med Wkly 2019 ;149 :w20079 .3.Applegate LA ,Scaletta C ,Hirt-Burri N ,Raffoul W ,Pioletti D .Цельноклеточная биопереработка эмбриональных клеток человека для тканевой инженерии кожи .Skin Pharmacol Physiol 2009 ;22 :63 —73 .4.Dimitropoulos G ,Jafari P ,de Buys Roessingh A ,Hirt-Burri N ,Raffoul W Уход за ожоговым пациентом потеряно из-за надлежащей производственной практики? Пожары Энн Бернс 2016 ;29 :111 —5 .5.Guerid S ,Darwiche SE ,Berger MM ,Applegate LA ,Benathan M ,Raffoul 9. Суспензия аутологичных кератиноцитов в концентрате тромбоцитов ускоряет и улучшает заживление ран — проспективное рандомизированное клиническое исследование на донорских участках кожных трансплантатов: концентрат тромбоцитов и кератиноциты на донорских участках .Ремонт тканей фиброгенеза 2013 ;6 :8 .6.Hohlfeld J ,de Buys Roessingh A ,Hirt-Burri N et al.Тканево-инженерные конструкции кожи плода для лечения ожогов у детей .Ланцет 2005 ;366 :840 —2 .7.Quintin A ,Hirt-Burri N ,Scaletta C ,Schizas C ,Pioletti DP ,, ,, приложение.Последовательность и безопасность банков клеток для исследований и клинического использования: предварительный анализ банков кожи плода .Трансплантация клеток 2007 ;16 :675 —84 .8.от Buys Roessingh A ,Hirt-Burri N ,Raffoul W ,Scaletta C ,Applegate LA .Десятилетие после терапии клетками-предшественниками кожи плода в лечении ожогов у детей .J Regen Med 2015 ;4 :1 —5 .9.Monnier S ,Abdel-Sayed P ,Roessingh AB et al.Эволюция хирургического лечения между двумя случаями массивных ожогов с интервалом в 17 лет: вклад клеточной терапии в улучшение хирургической помощи .Трансплантация клеток 2020 ;29 :963689720973642 .10.Bloemsma GC ,Dokter J ,Boxma H ,Oen IM .Смертность и причины смерти в ожоговом центре .Бернс 2008 ;34 :1103 —7 .11.Пек MD .Эпидемиология ожогов во всем мире. Часть I: Распространение и факторы риска .Бернс 2011 ;37 :1087 —100 .12.Перейра C ,Мерфи K ,Herndon D .Результативные мероприятия в ожоговой помощи. Смертность мертва? Бернс 2004 ;30 :761 —71 . 13.Williams FN ,Herndon DN ,Hawkins HK et al.Основные причины смерти после ожоговой травмы в одиночном детском ожоговом центре .Crit Care 2009 ;13 :R183 .14.Американская ожоговая ассоциация / Американский колледж хирургов .Руководство по эксплуатации ожоговых центров. Американская ожоговая ассоциация и Американский колледж хирургов .Bull Am Coll Surg 1995 ;80 :34 —41 .15.Wasserfallen JB ,Bossuat C ,Perrin E ,Коттинг J .Расходы, которые несут семьи детей, госпитализированных в педиатрическое отделение интенсивной терапии: пилотное исследование .Swiss Med Wkly 2006 ;136 :800 —4 .16.Аль-Мусави AM ,Mecott-Rivera GA ,Jeschke MG ,Herndon DN .Ожоговые бригады и ожоговые центры: важность комплексного командного подхода к лечению ожогов .Clin Plast Surg 2009 ;36 :547 —54 . 17.Atiyeh BS ,Gunn SW ,Dibo SA .Метаболические последствия тяжелых ожоговых травм и их лечение: систематический обзор литературы .World J Surg 2008 ;32 :1857 —69 . 18.Branski LK ,Al-Mousawi A ,Rivero H ,Jeschke MG ,Sanford AP ,Herndon . Возникающие ожоги .Surg Infect (Larchmt) 2009 ;10 :389 —97 .19.Бык JP ,Сквайр JR .Исследование смертности в ожоговом отделении: стандарты оценки альтернативных методов лечения .Ann Surg 1949 ;130 :160 —73 .20.Карлет J ,Бен Али A ,Chalfine A .Эпидемиология и борьба с устойчивостью к антибиотикам в отделении интенсивной терапии .Curr Opin Infect Dis 2004 ;17 :309 —16 . 21.Церковь D ,Elsayed S ,Reid O ,Winston B ,Lindsay R .Инфекции ожоговой раны .Clin Microbiol Rev 2006 ;19 :403 —34 .22.Hirt-Burri N ,Ramelet AA ,Raffoul W et al.Биологические препараты и клеточная терапия плода для лечения ран и рубцов .ISRN Dermatol 2011 ;2011 :549870 . 23.Kraft R ,Herndon DN ,Al-Mousawi AM ,Williams FN ,Finnerty CC , Jeschke2 9.Размер ожога и вероятность выживания у педиатрических пациентов при современной ожоговой помощи: проспективное наблюдательное когортное исследование .Ланцет 2012 ;379 :1013 —21 . 24.Кришнан P ,Frew Q ,Зеленый A ,Martin R ,Dziewulski P .Причина смерти и корреляция с результатами вскрытия ожоговых пациентов .Бернс 2013 ;39 :583 —8 ,25.Ryan CM ,Schoenfeld DA ,Thorpe WP ,Sheridan RL ,Cassem EH ,Tompkins .Объективные оценки вероятности смерти от ожоговых травм .N Engl J Med 1998 ;338 :362 —6 .26.Koch N ,Erba P ,Benathan M ,Raffoul W .[Новые разработки в области реконструкции кожи — культуры клеток и заменители кожи плюс обзор литературы] .Ann Burns Fire Disasters 2010 ;23 :131 —6 ,27.Ахундов K ,Pietramaggiori G ,Waselle L et al.Разработка экономичного метода подготовки обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP) для местного заживления ран .Пожарные катастрофы Энн Бернс 2012 ;25 :207 —13 . 28.Marck RE ,Middelkoop E ,Breederveld RS .Рекомендации по использованию плазмы, богатой тромбоцитами, специально для лечения ожогов .J Burn Care Res 2014 ;35 :219 —27 .29.Rheinwald JG ,Green H .Серийное культивирование штаммов эпидермальных кератиноцитов человека: образование ороговевших колоний из единичных клеток .Cell 1975 ;6 :331 —43 .30.Gallico GG III,O’Connor NE .Культивированный эпителий как заменитель кожи .Clin Plast Surg 1985 ;12 :149 —57 .31.Gallico GG III,O’Connor NE ,Compton CC ,Kehinde O ,Green H .Постоянное покрытие больших ожоговых ран аутологичным культивированным эпителием человека .N Engl J Med 1984 ;311 :448 —51 . 32.Джулиани CA ,Perry GA .Факторы, которые следует учитывать в реабилитационном аспекте ожоговой помощи .Phys Ther 1985 ;65 :619 —23 . 33.Auxenfans C ,Menet V ,Catherine Z et al.Культивированные аутологичные кератиноциты в лечении больших и глубоких ожогов: ретроспективное исследование за 15 лет .Бернс 2015 ;41 :71 —9 .34.Cirodde A ,Leclerc T ,Jault P ,Duhamel P ,Lataillade JJ ,Bargues ,Bar Культивированные эпителиальные аутотрансплантаты при массивных ожогах: одноцентровое ретроспективное исследование с 63 пациентами .Бернс 2011 ;37 :964 —72 .35.Hernon CA ,Dawson RA ,Freedlander E et al.Клинический опыт использования культивированных эпителиальных аутотрансплантатов приводит к альтернативной методологии переноса клеток кожи из лаборатории пациенту .Regen Med 2006 ;1 :809 —21 .36.Sabeh G ,Sabe M ,Ishak S ,Sweid R .Новый процесс: лечит ли последовательная пересадка клеток кожи ожоги третьей степени? Сравнительное исследование 517 пациентов .Ann Burns Fire Disasters 2018 ;31 :213 —22 0,37.Дерево FM ,Колыбаба ML ,Шестигранник P .Использование культивированного эпителиального аутотрансплантата в лечении обширных ожоговых ран: одиннадцатилетний клинический опыт .Бернс 2006 ;32 :538 —44 ,38.Эстебан-Вивес R ,Corcos A ,Choi MS et al.Технология аутотрансплантации глубоких частичных ожогов методом клеточного спрея: проблемы и решения в клинической практике .Бернс 2018 ;44 :549 —59 .39.Hartmann B ,Ekkernkamp A ,Johnen C ,Gerlach JC ,Belfekroun C ,K0003 Распыленные культивированные эпителиальные аутотрансплантаты для глубоких ожогов кожи лица и шеи .Ann Plast Surg 2007 ;58 :70 —3 .40.Ter Horst B ,Chouhan G ,Moiemen NS ,Grover LM .Достижения в доставке кератиноцитов при лечении ожоговых ран .Adv Drug Deliv Rev 2018 ;123 :18 —32 .41.Hickerson WL ,Compton C ,Fletchall S ,Smith LR .Комбинация культивированных аутотрансплантатов эпидермиса и аллодермы для постоянного покрытия ожоговой раны .Бернс 1994 ;20 (Дополнение 1 ):S52 —5; обсуждение S55–6 .42.Вернер S ,Krieg T ,Smola H .Взаимодействие кератиноцитов и фибробластов при заживлении ран .J Invest Dermatol 2007 ;127 :998 —1008 .43.Wojtowicz AM ,Oliveira S ,Carlson MW ,Zawadzka A ,Rousseau CF Значение как фибробластов, так и кератиноцитов в двухслойной живой клеточной конструкции, используемой для заживления ран .Регенерация для восстановления ран 2014 ;22 :246 —55 . 44.Заулянов L ,Кирснер RS .Обзор метода двухслойного лечения живыми клетками (Аплиграф) при лечении венозных язв ног и диабетических язв стопы .Clin Interv Aging 2007 ;2 :93 —8 .45.Krähenbühl SM ,Grognuz A ,Michetti M ,Raffoul W ,Applegate LA .Увеличение роста и стабильности стволовых клеток, полученных из жировой ткани, для клинического использования .Int J Stem Cell Res Ther 2015 ;2 :1 —8 . 46.Абдель-Сайед P ,Kaeppeli A ,Siriwardena T et al.Антимикробные дендримеры против множественной лекарственной устойчивости P. aeruginosa усиливают ангиогенный эффект биологических повязок для ожоговой раны .Sci Rep 2016 ;6 :22020 . 47.de Buys Roessingh A ,Hohlfeld J ,Scaletta C et al.Разработка, характеристика и использование банка клеток кожи плода для тканевой инженерии при заживлении ран .Трансплантация клеток 2006 ;15 :823 —34 . 48.Эстебан-Вивес R ,Ziembicki J ,Сан Чой M ,Thompson RL ,Schmelzer E .Выделение и характеристика популяции мезенхимальных стволовых клеток человеческого плода: изучение потенциала банка клеток в терапии ран .Пересадка клеток 2019 ;28 :1404 —19 .49.De Corte P ,Verween G ,Verbeken G et al.Культивирование кератиноцитов крайней плоти новорожденных без содержания несушек и продуктов животного происхождения: улучшенные характеристики, удобство использования, качество и безопасность .Банк клеточных тканей 2012 ;13 :175 —89 .50.Бертрам TA ,Тентофф E ,Джонсон PC ,Тавил B ,Ван Дайк M ,KB Препятствия на пути коммерциализации продуктов тканевой инженерии / регенеративной медицины: пилотное исследование государственных финансирующих агентств и финансовой индустрии .Tissue Eng Part A 2012 ;18 :2187 —94 . 51.de Wilde S ,Veltrop-Duits L ,Hoozemans-Strik M et al.Препятствия на пути клинического внедрения академических лекарственных средств передовой терапии: национальная оценка .Цитотерапия 2016 ;18 :797 —805 . 52.Fisher MB ,Mauck RL .Тканевая инженерия и регенеративная медицина: последние инновации и переход на перевод .Tissue Eng Часть B Ред. 2013 ;19 :1 —13 . 53.Hartmann-Fritsch F ,Marino D ,Reichmann E .О ATMP, SOP и GMP: препятствия на пути создания новых кожных трансплантатов для клинического использования .Transfus Med Hemother 2016 ;43 :344 —52 .54.Pearce KF ,Hildebrandt M ,Greinix H et al.Регулирование лекарственных средств для современной терапии в Европе и роль научных кругов .Цитотерапия 2014 ;16 :289 —97 . 55.Pirnay JP ,Vanderkelen A ,De Vos D et al.Бизнес-ориентированное законодательство ЕС о человеческих клетках и тканевых продуктах отрицательно повлияет на системы здравоохранения государств-членов .Банк клеточных тканей 2013 ;14 :525 —60 . 56.Eder C ,Wild C .Технологический прогноз: передовые методы лечения на поздних стадиях клинических исследований, одобрение EMA или клиническое применение через освобождение от госпитализации .J Mark Access Health Policy 2019 ;7 :1600939 . 57.Johnson PC ,Bertram TA ,Tawil B ,Hellman KB .Препятствия на пути коммерциализации продуктов тканевой инженерии / регенеративной медицины: обзор научных и промышленных кругов Северной Америки .Tissue Eng Part A 2011 ;17 :5 —15 . 58.Cuende N ,Boniface C ,Bravery C et al. ;Комитет по правовым и нормативным вопросам — Европа, Международное общество клеточной терапии .Загадочная ситуация с освобождением от госпитализации лекарственных средств для современной терапии в Европе и озабоченность заинтересованных сторон .Цитотерапия 2014 ;16 :1597 —600 . 59.Гаспар HB ,Swift S ,Thrasher AJ .«Особые льготы»: надо ли отдавать их под суд? Мол тер 2013 ;21 :261 —2 .60.Pirnay JP ,Verbeken G ,Ceyssens PJ et al.Магистральный фаг .Вирусы 2018 ;10 :64 —71 .61.Европейский парламент и Совет .Директива 2001/83 / EC о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для использования человеком .Off J Eur Union 2001 ;L311 .62.Европейский парламент и Совет .Регламент (ЕС) № 726/2004, устанавливающий процедуры Сообщества по разрешению и надзору за лекарственными средствами для человека и ветеринарии и создание Европейского агентства по лекарственным средствам .Off J Eur Union 2004 ;L136 .63.Европейский парламент и Совет .Регламент (ЕС) № 1394/2007 о лекарственных средствах для современной терапии и изменяющий Директиву 2001/83 / ЕС и Регламент (ЕС) № 726/2004 .Off J Eur Union 2007 ;L324 :1 —7 .64.Федеральное собрание Швейцарской Конфедерации .Федеральный закон о лекарственных средствах и медицинских изделиях (Закон о терапевтических продуктах, TPA).Swiss Const. SR 812.21 .2000 0,65.Швейцарский федеральный совет .Постановление о лицензировании в секторе лекарственных средств (Постановление о лицензировании лекарственных средств, MPLO). Swiss Const. SR 812: 212.1 .2018 0,66.Laurent A ,Hirt-Burri N ,Scaletta C ,Michetti M ,de Buysaff Roessingh AS9000 9000 App2 ЛА .Целостный подход к банку клеток-предшественников плода в Швейцарии: оптимизация безопасных и устойчивых субстратов для регенеративной медицины и биотехнологии .Фронт Bioeng Biotechnol .2020 ;8 :557758 . DOI: 10.3389 / fbioe.2020.55775867.Всемирная медицинская ассоциация .Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации: этические принципы медицинских исследований с участием людей .JAMA .2013 ;310 :2191 —4 .DOI: 10.1001 / jama.2013.281053. PMID: 24141714.Заметки автора© Автор (ы) 2021. Опубликовано Oxford University Press от имени Американской ожоговой ассоциации. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].SEC.gov | Превышен порог скорости запросовЧтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика. Укажите свой трафик, обновив свой пользовательский агент и включив в него информацию о компании. Чтобы узнать о передовых методах эффективной загрузки информации с SEC.gov, в том числе о последних документах EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected]. Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC.Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США. Идентификатор ссылки: 0.5dfd733e.1638633281.4d2fcb98 Дополнительная информацияПолитика безопасности в ИнтернетеИспользуя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и для обеспечения того, чтобы общедоступная услуга оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании. Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 USC §§ 1001 и 1030). Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других пользователей к SEC.содержание правительства. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов. Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период. Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.губ. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov. Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей. Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию. От редакции по процессу обзораF1000ResearchF1000Research3046-1402F1000 Research Limited Лондон, Великобритания 10.12688 / f1000research.14803.1ОбзорСтатьи Последние достижения в понимании лимфангиогенеза и метаболизма[версия 1; экспертная оценка: 3 одобрены] ЛиХеон-Ву Написание — Подготовка оригинального проекта1Юпэнчун Написание — Подготовка оригинального проекта1 Саймонс Майкл КонцептуализацияНаблюдение Написание — Обзор и редактирование Хейвен, Коннектикут, СШАa Майкл[email protected]О конкурирующих интересах не сообщалось. 207201820187F1000 Faculty Rev-11141672018 Авторские права: © 2018 Lee HW et al., 2018 Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы .Кровеносные и лимфатические сосуды жизненно важны для поддержания гомеостаза. Взаимодействие между двумя сосудистыми сетями по всему телу точно контролируется, чтобы обеспечить доставку кислорода и питательных веществ, удаление углекислого газа и метаболических отходов, дренаж межклеточной жидкости, транспортировку иммунных клеток и другие ключевые действия.В последние годы произошел взрывной рост информации о развитии и функционировании лимфатической системы. Рост лимфатических сосудов, называемый лимфангиогенезом, представляет собой процесс, требующий высокой энергии, который включает ростки, пролиферацию, миграцию и ремоделирование лимфатических эндотелиальных клеток и капилляров. Хотя был достигнут значительный прогресс в идентификации факторов роста и их нижестоящих сигнальных путей, которые контролируют лимфангиогенез, роль метаболических процессов во время лимфангиогенеза и их связь с передачей сигналов факторов роста изучены недостаточно.В этом обзоре мы обсудим недавние работы, которые предоставили новое понимание лимфатического метаболизма и его роли в лимфангиогенезе. лимфатическая система лимфангиогенез метаболизм гомеостаз кровь и лимфатические сосуды Национальный институт сердца, легких и крови P01Hl107205HL084619HL135582 рукопись.Редакционная заметка о процессе проверкиОбзоры факультетов F1000 проводятся членами престижной F1000 Faculty и редактируются как услуга для читателей. Чтобы сделать эти обзоры как можно более полными и доступными, рецензенты вносят свой вклад перед публикацией, и публикуется только окончательная, исправленная версия. Рецензенты, утвердившие окончательную версию, перечислены с их именами и принадлежностью, но без их отчетов по более ранним версиям (любые комментарии уже будут учтены в опубликованной версии). Рецензенты, одобрившие данную статью: Джозеф М. Рутковски, Центр медицинских наук Техасского университета A&M, Колледж-Стейшен, Департамент медицинской физиологии, Техас, США Конкурирующие интересы не разглашаются. Сатиш Р. Сринивасан, Фонд медицинских исследований Оклахомы, Программа исследований сердечно-сосудистой биологии, Оклахома-Сити, Оклахома, США Конкурирующие интересы не разглашаются. Янг-Квон Хонг, отделение хирургии, Медицинская школа Кека, Университет Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния, США Конкурирующие интересы не разглашаются. ВведениеАденозин-5′-трифосфат (АТФ) является основным носителем клеточной энергии, и его выработка тесно связана с метаболическими потребностями, обеспечивая достаточную энергию для роста, восстановления, движения и других биологических процессов клеток. 1 .Три основных источника, используемых клетками млекопитающих для генерации молекул АТФ, — это жиры, белки и углеводы. 2 . Эти три питательных вещества называются «митохондриальными питательными веществами», потому что они необходимы для выработки АТФ в митохондриях. 3 . Этот процесс образования АТФ в митохондриях называется окислительным фосфорилированием, поскольку он включает фосфорилирование АДФ (для производства АТФ) в результате переноса электронов от НАДН или ФАДН. 2 к O 2 серией окислительных реакций 4 .Конечный продукт — это образование 32 молекул АТФ из одной молекулы глюкозы. 5 . Помимо окислительного фосфорилирования, АТФ также может вырабатываться анаэробно путем гликолиза. Во время гликолиза одна молекула глюкозы превращается в две молекулы лактата с образованием двух молекул АТФ. 6 . Традиционно считалось, что нормальные клетки в основном полагаются на митохондриальное окислительное фосфорилирование для выработки большей части АТФ, необходимого для клеточной работы. 7 .Как будет описано ниже, ситуация с эндотелием, как кровеносным, так и лимфатическим, совершенно иная. Лимфатическая сосудистая сеть выполняет ряд ключевых функций, включая регулирование гомеостаза интерстициальной жидкости и транспорт иммунных клеток. 8 . Большинство лимфатических эндотелиальных клеток (LEC) происходит из эндотелиальных клеток (ЭК) передней кардинальной вены примерно на 9,5-й день эмбриона. 9, г. 10 , хотя есть альтернативные источники LEC в коже 11 , сердце 12 и кишечник 13 .Во время лимфангиогенеза первичное лимфатическое сплетение реорганизуется в лимфатические капилляры, лимфатические узлы и собирающие лимфатические сосуды. 14, г. 15 . Лимфатические капилляры служат точками входа для интерстициальной жидкости, которая затем транспортируется через собирающие лимфатические сосуды обратно в кровообращение через грудной проток, который стекает в левую подключичную вену. Точно так же иммунные клетки проникают в лимфатические сосуды через открытые капилляры, а затем транспортируются в регионарные лимфатические узлы. 16 .Неудивительно, что все процессы, вовлеченные в спецификацию, формирование и поддержание лимфатической сосудистой сети, а также выполнение обычных повседневных действий, требуют энергии. Последние достижения привели к лучшему пониманию лимфатического метаболизма и его вклада в лимфангиогенез, что и является предметом настоящего обзора. Метаболическая среда лимфатических эндотелиальных клетокЛимфатический эндотелий существует в уникальной метаболической среде. Лимфатическая жидкость богата питательными веществами, хотя она является продуктом оттока жидких отходов из периферических тканей.Обычно LEC подвергаются воздействию высоких концентраций глюкозы (4–6 мМ). 17, г. 18 , белок общий (8–32 г / л) 17 и триглицериды (8-40 мг / дл) 17, г. 18 . В то же время концентрация кислорода в лимфатической жидкости грудного протока и капиллярных лимфатических сосудов относительно низкая при парциальном давлении кислорода (pO 2 ) 15–42 мм рт. Ст. В лимфатической жидкости по сравнению с 80–100 мм рт. Ст. В артериальной крови 19– 22 .Эта среда может до некоторой степени объяснять метаболические особенности лимфатического эндотелия. Метаболизм глюкозы в лимфатических эндотелиальных клеткахГлюкоза является основным источником энергии в эндотелии 23 . Попав в клетку, он может подвергнуться либо окислительному фосфорилированию, катаболическому процессу, включающему его преобразование в углекислый газ и воду, либо анаэробному гликолизу, который приводит к производству лактата. В сочетании с митохондриальным дыханием одна молекула глюкозы производит 32 молекулы АТФ при полном окислении. 24 ( Рисунок 1).В качестве альтернативы анаэробный гликолиз, который происходит в цитозоле и не связан с потреблением кислорода, приводит к производству двух молекул АТФ во время превращения глюкозы в лактат ( Рисунок 1). Первоначально считалось, что большинство нормальных здоровых клеток преимущественно используют окисление глюкозы, а не гликолиз, и что последний используется в анаэробных условиях. 7, г. 25– 27 . Однако многие типы раковых клеток, а также некоторые нормальные типы клеток, включая астроциты 27, г. 28 , фибробласты 29, г. 30 , активированные Т-клетки 31 , и провоспалительные макрофаги 31 , потребность в энергии в основном зависит от гликолиза. Рисунок 1.Аминокислоты (глутамин), жирные кислоты (пальмитиновая кислота) и углеводы (глюкоза) являются основными источниками аденозин-5′-трифосфата (АТФ) в клетках млекопитающих. Глутамин проникает в клетку млекопитающих через транспортер глутамина, такой как ASCT2. Глутамин служит предшественником синтеза липидов, нуклеотидов, белков и АТФ. Жирные кислоты (пальмитиновая кислота) транспортируются в цитозоль с помощью FATP (переносчики жирных кислот) и разрушаются в ацетил-КоА через FAO (окисление жирных кислот).CPT1 (карнитин пальмитоилтрансфераза I) на внешней мембране митохондрий и CPT2 (карнитин пальмитоилтрансфераза II) на внутренней мембране взаимодействуют с FAO. Во время окисления глюкозы глюкоза транспортируется через клеточную мембрану с помощью GLUT (переносчиков глюкозы) и катаболизируется в пируват. Затем пируват попадает в митохондрии и превращается в ацетил-КоА, который запускает цикл трикарбоновой кислоты (ТСА) с образованием АТФ. Во время анаэробного гликолиза глюкоза катаболизируется в пируват с использованием того же механизма окисления глюкозы, но пируват превращается в лактат и, наконец, экспортируется в кровоток с помощью переносчика монокарбоксилата (МСТ).Во время этого метаболического процесса полное окисление одной молекулы питательного вещества генерирует 106 АТФ (пальмитиновая кислота), 32 АТФ (глюкоза; аэробная) и 2 АТФ (глюкоза; анаэробная) молекулы. АТФ, аденозин-5′-трифосфат; ETC, электронная транспортная цепь. Совсем недавно в нескольких исследованиях было документально подтверждено, что ЭК в сосудистой сети также в первую очередь зависят от анаэробного гликолиза для выработки энергии. 32– 34 . Исследования гликолитического потока с использованием радиоактивно меченной глюкозы показывают, что 99% глюкозы превращается в лактат, который является конечным продуктом гликолиза, и только очень небольшая часть (~ 0.04%) пирувата поступает в митохондрии для окисления глюкозы в коронарных ЭК крыс. 32 . Сообщалось также, что LEC поглощают огромное количество глюкозы по сравнению с неэндотелиальными здоровыми клетками и используют гликолиз в качестве основного источника АТФ (~ 85%), при этом митохондриальное окисление глюкозы почти полностью неактивно. 23 . Одно из возможных объяснений этого предпочтения состоит в том, что анаэробный гликолиз позволяет производить энергию в местах локомоции клеток (то есть образования ламеллиподий и филоподий), тем самым устраняя необходимость в транспорте АТФ из митохондрий. 35 .Другой заключается в том, что интерстициальная тканевая жидкость, которая всасывается в лимфатические сосуды, является конечным продуктом соматического окислительного метаболизма с низкой концентрацией кислорода. 19– 22 , а гликолиз максимизирует эффективность синтеза АТФ в их особой питательной среде. Передача сигналов фактора роста фибробластов и метаболизм глюкозыКак видно из названия, факторы роста фибробластов (FGF) были впервые идентифицированы как регуляторы пролиферации фибробластов. 36, г. 37 .За последние четыре десятилетия, прошедшие с момента первой очистки и идентификации FGFs, стало ясно, что передача сигналов FGF не ограничивается фибробластами, но встречается в большинстве типов клеток. Кроме того, он связан с множеством нормальных 38 и патологические состояния начиная с развития 39– 41 и гомеостаз тканей при ишемической болезни сердца 42 , склеродермия 43 , гиперхолестеринемия 44 , легочная артериальная гипертензия 45, г. 46 , и атеросклероз 47, г. 48 и многие другие. Недавние исследования продемонстрировали важную роль, которую играет сигнальный каскад FGF в развитии лимфатической системы, который во многих отношениях столь же важен и важен, как и более признанный вклад в передачу сигналов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). 49– 53 . Лиганды FGF инициируют свои сигналы через высокоаффинные рецепторы тирозинкиназы (FGFR1–4) и ряд корецепторов, включая синдекан-4 и Klotho. 54 .Между 22 FGF и четырьмя FGFR существует высокий уровень избыточности, что приводит к частым компенсаторным эффектам. Одним из примеров этого является небольшое количество аномалий развития сосудов у Fgfr1 или Fgfr3 одиночный нокаут 55 и Fgfr1 / Fgfr2 двойной нокаут 56 мышей. Однако эти фенотипы выходят на первый план у мышей с нарушенной экспрессией обоих Fgfr1 и Гены Fgfr3 ( Fgfr1 fl / fl ; Fgfr3 — / — с Prox1 [BAC] -CreER Т2 ) 55 .У этих животных наблюдается нарушение миграции LEC и разветвления лимфатических сосудов, что приводит к значительному отеку, появлению лимфатических сосудов, заполненных кровью, и снижению развития лимфатических сосудов в дерме. 55 . RNA-seq анализ экспрессии генов в LEC до и после FGF2 или опосредованного малой интерферирующей РНК (siRNA) нарушения передачи сигналов FGF показал, что FGF регулируют не только пролиферацию и миграцию, но и метаболические процессы в LEC, в частности метаболизм глюкозы. 55 .Среди генов, участвующих в метаболизме глюкозы, HK2 (гексокиназа 2) был идентифицирован как ген высшего ранга, регулируемый FGF. 55 . Гексокиназы (HK) — это ферменты, ограничивающие скорость, катализирующие первую стадию расщепления глюкозы, которая представляет собой АТФ-зависимое фосфорилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата (G6P) ( Фигура 2). Среди их четырех изоформ (HK1 – HK4) HK2 является преобладающей изоформой в чувствительных к инсулину клетках, таких как кардиомиоциты, скелетные мышцы и адипоциты; он также активируется во многих типах опухолей, и его экспрессия связана с усиленным гликолизом и ростом опухоли. 57 .Делеция HK2 либо во всех, либо только в лимфатических ЭК у мышей с использованием, соответственно, Cdh5 (PAC) -CreER T2 или Prox1 (BAC) -CreER T2 показал пониженный гликолиз и замедленное развитие кровеносных или лимфатических сосудов (или обоих) в различных органах, включая кожу, роговицу и сетчатку. 55 , подтверждая важность HK2. Фигура 2.После связывания лиганда фактора роста фибробластов (FGF), FGFR1 и FGFR3 инициируют сигнальный каскад и индуцируют экспрессию MYC в LEC. MYC связывается с регуляторной областью Ген HK2, фермент, ограничивающий скорость, катализирующий первую стадию распада глюкозы на глюкозо-6-фосфат. Ось FGFR1 / 3-MYC-HK2 является критическим драйвером гликолиза для LECs с целью генерации аденозин-5′-трифосфата (АТФ), который необходим для лимфангиогенеза. FGFR, рецептор фактора роста фибробластов; GLUT, переносчик глюкозы; HK2, гексокиназа 2; LEC, лимфатическая эндотелиальная клетка. Одним из факторов, регулирующих экспрессию HK2, является гипоксия. В условиях гипоксии экспрессия индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа (HIF1α) увеличивается и, в свою очередь, усиливает экспрессию Ген HK2 посредством связывания с последовательностью E-бокса 5′-CACGTG-3 ‘в промоторе HK2 в сотрудничестве с факторами транскрипции MYC 58, г. 59 . В типах клеток, зависящих от окислительного фосфорилирования, этот механизм может привести к переходу к анаэробному гликолизу, тем самым позволяя клеткам выжить в условиях гипоксии. 58, г. 59 .Интересно, что активация передачи сигналов FGF в LEC также увеличивает их гликолитический поток за счет экспрессии фактора транскрипции MYC. 55 ( Фигура 2). И наоборот, подавление входного сигнала FGF, включая обработку миРНК FGFR1 или Делеция Fgfr1 / Fgfr3 в LEC приводит к снижению экспрессии MYC и HK2 и подавлению гликолиза. 55 ( Фигура 2). Важность этого «метаболического» аспекта передачи сигналов FGF подчеркивается тем фактом, что LEC-специфическая делеция HK2 приводит к очень сходному фенотипу с Fgfr1 / Fgfr2 мыши с двойным нокаутом 55 .То, что метаболическим процессом можно манипулировать посредством инициируемой внешним фактором роста передачи сигналов в LECs, является интригующим, потому что это предполагает, что метаболический путь может быть терапевтической мишенью для заболеваний, связанных с лимфангиогенезом. Окисление жирных кислот в лимфатических эндотелиальных клеткахЖирные кислоты являются важным источником питательных веществ не только для выработки энергии, но и для синтеза биомассы, необходимой для поддержки пролиферации клеток. Углерод и азот, полученные в результате окисления жирных кислот (FAO), становятся строительными блоками для синтеза нуклеотидов, которые необходимы для репликации и транскрипции ДНК.Хотя в большинстве типов клеток глюкоза и глутамин поставляют большую часть углерода и азота, необходимых для поддержания роста и деления клеток. 25 , недавние исследования показали, что в ЭК жирных кислот углерод, а не глюкоза, в первую очередь используется для поддержки синтеза нуклеотидов РНК и ДНК. 60 ( Рисунок 3). Используя радиоактивно меченый пальмитат, 16-углеродную насыщенную жирную кислоту, Schoors и другие. показали, что его углерод включается в аспартат (предшественник нуклеотида) и монофосфат уридина (предшественник пиримидиннуклеозидтрифосфатов и ДНК) в ЭК пупочной вены человека. 60 ( Рисунок 3).CPT1A (карнитин пальмитоилтрансфераза 1A), фермент, локализованный на внешней мембране митохондрий, контролирует транслокацию жирных кислот через митохондриальную мембрану и действует как ограничивающий скорость регулятор ФАО. Эндотелиально-специфический нокаут Cpt1a у мышей ( Cpt1a эт / эт ; Cdh5 [PAC] -CreER T2 ) продемонстрировал снижение пролиферации ЭК стебля, в то время как ведущие клетки кончика не повреждены. 60 , что свидетельствует о том, что ФАО стимулирует прорастание сосудов за счет распространения ЭК.Аналогично ЭК крови (БЭК), LEC также используют жирную кислоту в качестве основного источника углерода для биосинтеза нуклеотидов, но поток FAO в LEC даже выше, чем в BEC, в то время как поток гликолиза ниже, что означает, что LEC используют метаболический путь, отличный от что из BECs 61 . Рисунок 3.В лимфатических эндотелиальных клетках (LEC) жирная кислота используется в основном для биосинтеза нуклеотидов.Во время цикла трикарбоновой кислоты (ТСА) в митохондриях ацетил-КоА обеспечивает углеродный скелет для аспартата и монофосфата уридина. Эти промежуточные продукты используются в синтезе нуклеотидов в пролиферирующих LEC. Ацетил-КоА, катаболизированный из жирной кислоты, также используется для ацетилирования гистонов промоторной области VEGFR3 с помощью белкового комплекса PROX1 / P300. (Слева) Основным источником АТФ в LEC является глюкоза. (Справа) До 85% АТФ вырабатывается с помощью гликолиза (анаэробного). АТФ, аденозин-5′-трифосфат; CPT1A, карнитин-пальмитоилтрансфераза 1A; F1,6P, фруктозо-1,6-дифосфат; F6P, фруктозо-6-фосфат; ФАО, окисление жирных кислот; FATP, переносчик жирных кислот; G3P, глюкозо-3-фосфат; G6P, глюкозо-6-фосфат; GLUT, переносчик глюкозы; VEGFR3, рецептор фактора роста эндотелия сосудов 3. Критическим этапом лимфангиогенеза является определение судьбы лимфатического эндотелия. Во время эмбрионального развития, примерно на 9,5-й день эмбриона, небольшая подгруппа ЭК передней кардинальной вены начинает экспрессировать лимфатический маркер Prox-1, который управляется ERK-зависимой активацией экспрессии транскрипционного фактора Sox18. 15, г. 62 . Это приводит к переходу судьбы от венозных клеток к эндотелиальным и активации экспрессии LEC-специфических маркеров, включая LYVE-1, PROX1, FGFR3 и VEGFR3. 62, г. 63 .LEC, экспрессирующие PROX1, мигрируют в окружающую ткань с образованием примитивных лимфатических мешочков и лимфатических сплетений. 15 . PROX1 регулирует экспрессию лимфангиогенного рецептора тирозинкиназы VEGFR3, которая отвечает за миграцию и пролиферацию LEC. Отсутствие экспрессии PROX1 приводит к полной потере лимфатической системы и снижению экспрессии VEGFR3 в онтогенетическом лимфангиогенезе. 15 . В дополнение к PROX1-опосредованному молекулярному сигнальному пути недавнее исследование показало, что PROX1 участвует в метаболизме ФАО в лимфангиогенезе.В культивируемых LEC с дефицитом PROX1 экспрессия CPT1A и поток FAO также ингибируются, и это приводит к ингибированию пролиферации. В соответствии с этими выводами, специфические для LEC Делеция Cpt1 в онтогенетическом эмбрионе мыши ( Cpt1 fl / fl с Prox1 [BAC] -CreER T2 ) также обнаружил дефектный отек, вызванный нарушением пролиферации, миграции и прорастания LEC. 61 . Интересно, что ингибирование ФАО посредством CPT1KD снижает экспрессию VEGFR3, что позволяет предположить, что ФАО важна не только для метаболизма жирных кислот, но и для поддержания идентичности LEC посредством регуляции транскрипции генов.Механически сверхэкспрессия PROX1 активирует транскрипцию CPT1A, что увеличивает образование ацетил-КоА за счет β-окисления жирных кислот. 61 ( Рисунок 3). Ацетил-КоА используется в LEC для двух разных целей. Во-первых, он обеспечивает источник углерода для синтеза нуклеотидов, что в конечном итоге приводит к пролиферации LEC. 61 . Во-вторых, LEC использует ацетил-КоА для ацетилирования гистонов промоторной области VEGFR3 с помощью белкового комплекса PROX1 и p300 (гистонацетилтрансфераза p300). 61 ( Рисунок 3).Prox1 также действует как метаболический регулятор транскрипции в не-ECs. В клетках печени Prox1 взаимодействует с комплексом ERRα / PGC-1α, который играет центральную роль в поддержании энергетического гомеостаза и подавляет его активность. 64 . В раковых клетках толстой кишки Prox1 контролирует метаболическую адаптацию этих клеток, способствует устойчивости к недостатку питательных веществ и способствует метастатическому росту опухолей. 65 . С помощью анализа «чип-на-чипе» с Prox1 было показано, что Prox1 нацелен на гены, высоко обогащенные процессами, связанными с биосинтезом желчных кислот и метаболизмом гистидина. 64 .Это предполагает, что регуляция метаболизма может быть одним из основных видов деятельности Prox1. VEGFR3 является важным и незаменимым регулятором лимфатического развития и функции. Его почти исключительная экспрессия в LEC заставляет их реагировать на фактор роста эндотелия сосудов-C (VEGF-C) для пролиферации, миграции и прорастания LEC. 66 . Известно, что экспрессия VEGFR3 зависит от стадии развития и патологических состояний. Он экспрессируется в BEC во время раннего эмбриогенеза, но позже экспрессия VEGFR-3 ограничивается LEC.Мыши с нокаутом Vegfr3 умирают из-за ангиогенного дефекта примерно на 10,5-й день эмбриона, до установления лимфатической системы. 67 . Гетерозиготные функциональные нулевые мутации в гене Vegfr3, инактивирующие тирозинкиназу, не вызывают каких-либо дефектов эмбрионального ангиогенеза, но они связаны с лимфедемой. 68, г. 69 . Динамические изменения уровня эндогенной экспрессии VEGFR3 указывают на то, что транскрипция VEGFR3 точно регулируется.Экспрессия VEGFR может изменяться множеством факторов транскрипции, включая SP1, SP3, ETS, p300, PROX1 и E2F. 70– 72 , и путем эпигенетической модификации регуляторных последовательностей, включая ацетилирование гистонов и метилирование CpG. 72, г. 73 . Среди упомянутых генов ETS, Prox1 и p300 участвуют в ацетилировании гистонов Ген Vegfr3, который, вероятно, играет роль в регуляции его транскрипции. 70– 72 .Эта комбинация событий приводит к ацетил-КоА, производному жирной кислоты, который играет роль в ацетилировании гистонов на промоторе VEGFR3 и регуляции экспрессии VEGFR3. Интересно, что добавление ацетата (предшественника ацетил-КоА) способно спасти лимфангиогенез, вызванный ингибированием CPT1A, что подразумевает потенциал метаболитов для использования в области регенеративной медицины. 61 . Хотя ФАО играет решающую роль в процессе лимфангиогенеза, пока не ясно, почему ФАО служит основным источником углерода для синтеза нуклеотидов в LEC, хотя лимфатическая жидкость обеспечивает обильные питательные вещества, включая глюкозу и аминокислоты. 17, г. 18 , которые используются для синтеза биомассы в других тканях, и независимо от того, служит ли производный ФАО ацетил-КоА для модификации ацетилирования других лимфатических генов или белков. ПерспективаВ 1996 г., Жуков и другие. очищена и идентифицирована кДНК, которая имеет аффинность связывания VEGFR3, и названа VEGF-C 74 . За последние два десятилетия после идентификации VEGF-C было показано, что несколько дополнительных молекулярных путей, включая факторы транскрипции, рецепторы и медиаторы, регулируют лимфатическую дифференцировку и лимфангиогенез. В последние годы различные направления работы привели к выводу, что не только молекулярные сигналы важны для контроля лимфангиогенеза, но также и метаболизм может быть альтернативной мишенью.Более подробное понимание метаболического пути в LEC откроет новые возможности для разработки новых терапевтических мишеней для заболеваний, связанных с лимфангиогенезом. 1 Павлова Н.Н.ТомпсонCB: Новые признаки метаболизма рака. Cell Metab, 2016; 23 (1): 27–47. 2677111510.1016 / j.cmet.2015.12.00647152682 Мартинес-Оутсхорн (УЭП) Пейрис-ПажесMPestellRG: Метаболизм рака: терапевтическая перспектива. Nat Rev Clin Oncol.2017; 14 (2): 113. 28010.1038 / nrclinonc.2017.13 GruberJSchafferSHalliwellB: Свободнорадикальная теория старения митохондрий — где мы находимся? Front Biosci, 2008; 13: 6554–79. 1850868010.2741 / 31744 PotenteMCarmelietP: Связь между ангиогенезом и метаболизмом эндотелия. Annu Rev Physiol.2017; 79: 43–66. 27910.1146 / аннурев-физиол-021115-1051345 MergenthalerPLindauerUDienelGA: Сахар для мозга: роль глюкозы в физиологической и патологической функции мозга.Trends Neurosci.2013; 36 (10): 587–97. 2396869410.1016 / j.tins.2013.07.0013 16 РохленоваКВейсКМиранда-СантосИ: Метаболизм эндотелиальных клеток при здоровье и болезнях. Trends Cell Biol.2018; 28 (3): 224–36. 28710.1016 / j.tcb.2017.10.0107 DeBerardinisRJLumJJHatzivassiliouG: Биология рака: метаболическое перепрограммирование способствует росту и пролиферации клеток.Cell Metab.2008; 7 (1): 11–20. 1817772110.1016 / j.cmet.2007.10.0028 ТаммелаТалитоК: Лимфангиогенез: молекулярные механизмы и перспективы на будущее. Cell, 2010; 140 (4): 460–76. 2017874010.1016 / j.cell.2010.01.0459 WigleJTHarveyNDetmarM: Существенная роль для Prox1 в индукции фенотипа лимфатических эндотелиальных клеток.EMBO J.2002; 21 (7): 1505–13. 11 510.1093 / emboj / 21.7.1505125 ЯнивКисогайСастрановаД: Живая визуализация лимфатического развития у рыбок данио.Нат Мед, 2006; 12 (6): 711–6. 1673227910.1038 / нм 142711 Мартинес-КорральIUlvmarMHStanczukL: Невенозное происхождение дермальной лимфатической сосудистой сети. Circ Res. 2015; 116 (10): 1649–54. 2573749910.1161 / CIRCRESAHA.116.306170F1000 Рекомендация 12 KlotzLNormanSVieiraJM: Сердечные лимфатические узлы неоднородны по происхождению и реагируют на травмы. Природа, 2015; 522 (7554): 62–7.25910.1038 / природа 144834458138F1000 Рекомендация 13 StanczukLMartinez-CorralIUlvmarMH: Гемогенные клетки, полученные из эндотелия линии cKit, вносят вклад в мезентериальные лимфатические сосуды. Cell Rep. 2015; 10 (10): 1708–1721. pii: S2211-1247 (15) 00172-2. 2577235810.1016 / j.celrep.2015.02.026F1000 Рекомендация 14 UlvmarMHMäkinenT: Неоднородность лимфатической сосудистой системы и ее происхождение.Cardiovasc Res.2016; 111 (4): 310–21. 2735763710.1093 / cvr / cvw1754996263F1000 Рекомендация 15 WigleJTOliverG: Функция Prox1 необходима для развития лимфатической системы мышей. Cell.1999; 98 (6): 769–78. 1049979410.1016 / S0092-8674 (00) 81511-116 RandolphGJAngeliVSwartzMA: Доставка дендритных клеток в лимфатические узлы через лимфатические сосуды.Нат Рев Иммунол, 2005; 5 (8): 617–28. 1605625510.1038 / nri167017 AndradesPPradoA: Состав серомы после абдоминопластики // Эстетическая пластическая хирургия, 2007; 31 (5): 514–8. 17650.1007 / s00266-007-0078-318 Маккол, JA, Аслаам, Спунер, RJ: Этиология образования серомы у пациентов, перенесших операцию по поводу рака груди. Грудь.2000; 9 (3): 144–8. 1473183810.1054 / brst.1999.012619 WitteCLClaussRHDumontAE: Напряжение дыхательных газов лимфы грудного протока: показатель газообмена в внутренних тканях.Энн Сург.1967; 166 (2): 254–62. 6029577147736720 BermanIRMoseleyRVLambornPB: Лимфа грудного протока в шоке: газообмен, кислотно-щелочной баланс и лизосомальные ферменты при геморрагическом и эндотоксиновом шоке. Энн Сург, 1969; 169 (2): 202–9. 5764207138731021 ТакаориMTosakiY: Изменения в pO 2 и лимфоток грудного протока при остром истощении внеклеточной жидкости у собак.J Surg Res.1978; 25 (5): 439–44. 3086310.1016 / S0022-4804 (78) 80009-222 БаранкайTBaumgärtlHLübbersDW: Давление кислорода в малых лимфатических сосудах.Pflugers Arch.1976; 366 (1): 53–9. 98857210.1007 / BF0248656023 De BockKGeorgiadouMSchoors: Роль гликолиза, управляемого PFKFB3, в прорастании сосудов. Cell.2013; 154 (3): 651–63. 23710.1016 / j.cell.2013.06.037 F1000 Рекомендация 24 АрумугамСридхарРТхандавараянРА: Нацеливание на метаболизм жирных кислот при сердечной недостаточности: подходит ли это терапевтический подход? Drug Discov Today.2016; 21 (6): 1003–8. 26010.1016 / j.drudis.2016.02.01025 Вандер ХайденMGCantleyLCThompsonCB: Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток. Наука, 2009; 324 (5930): 1029–33. 1 9810.1126 / наука.11608063726 BurnsJSMandaG: Метаболические пути эффекта Варбурга в отношении здоровья и болезни: перспективы выбора, цепи или шанса. Int J Mol Sci. 2017; 18 (12): Pii: E2755.2 6910.3390 / ijms18122755575135427 MagistrettiPJAllamanI: Клеточная перспектива энергетического метаболизма мозга и функциональной визуализации. Neuron, 2015; 86 (18): 883–901. 2599613310.1016 / j.neuron.2015.03.035 F1000 Рекомендация 28 год WardPSThompsonCB: Метаболическое перепрограммирование: признак рака, которого не ожидал даже Варбург. Cancer Cell, 2012; 21 (3): 297–308.22439.1016 / j.ccr.2012.02.014331199829 ChengHHWangKHChuLY: Покоящиеся и пролиферативные фибробласты демонстрируют дифференциальную активацию HAT p300 посредством контроля продукции 5-метокситриптофана PLoS One.2014; 9 (2): e88507. 245230.1371 / journal.pbio.10005142958657 | F1000 Рекомендация 31 год ГескьерBWongBWKuchnioA: Метаболизм стромальных и иммунных клеток при здоровье и болезнях. Природа, 2014; 511 (7508): 167–76. 2500852210.1038 / природа1331232 KrützfeldtASpahrRMertensS: Метаболизм экзогенных субстратов коронарными эндотелиальными клетками в культуре. J. Mol Cell Cardiol. 1990; 22 (12): 1393–404. 208-A33 CulicOGruwelMLSchraderJ: Энергетический оборот сосудистых эндотелиальных клеток. Am J Physiol.1997; 273 (1 Pt 1): C205-13. 5810.1152 / ajpcell.1997.273.1.C20534 ChungSJLeeSHLeeYJ: Защита пирувата от эндотелиальной цитотоксичности, вызванной блокадой захвата глюкозы.J Biochem Mol Biol, 2004; 37 (2): 239–45. 1546970210.5483 / BMBRep.2004.37.2.23935 TeuwenLAGeldhofVCarmelietP: Как метаболизм глюкозы, глутамина и жирных кислот влияет на развитие кровеносных и лимфатических сосудов.Dev Biol.2017; pii: S0012-1606 (17) 30495-5. 29210.1016 / j.ydbio.2017.12.001 F1000 Рекомендация 36 АрмелинHA: Экстракты гипофиза и стероидные гормоны в контроле роста клеток 3T3.Proc Natl Acad Sci U S A.1973; 70 (9): 2702–6. 435486010.1073 / пнас.70.9.270242708737 GospodarowiczD: Локализация фактора роста фибробластов и его влияние отдельно и с гидрокортизоном на рост клеток 3T3.Природа.1974; 249 (453): 123–7. 436481610.1038 / 249123a038 LiMYiXMaL: Фактор роста гепатоцитов и основной фактор роста фибробластов регулируют фиброз предсердий у пациентов с фибрилляцией предсердий и ревматической болезнью сердца через сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы.Exp Ther Med.2013; 6 (5): 1121–6. 2422363210.3892 / etm.2013.1274382083439 Мураками, Симоны, М: Регуляция неоваскуляризации фактором роста фибробластов.Курр Опин Гематол, 2008; 15 (3): 215–20. 18310.1097 / MOH.0b013e3282f97d98274528840 Томанек, Р.Дж., Кристенсен, Л.П., Симоны, М: Эмбриональный коронарный васкулогенез и ангиогенез регулируются взаимодействиями между множественными FGF и VEGF и находятся под влиянием мезенхимальных стволовых клеток. Dev Dyn.2010; 239 (12): 3182–91. 2098183310.1002 / dvdy.224602941 МуракамиМНгуен Л.ТатанакаК: FGF-зависимая регуляция экспрессии рецептора 2 VEGF у мышей.Дж. Клин Инвест, 2011; 121 (7): 2668–78. 2163316810.1172 / JCI44762322382842 SimonsMAnnexBHLahamRJ: Фармакологическое лечение ишемической болезни сердца с помощью рекомбинантного фактора роста фибробластов-2: двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Циркуляция, 2002; 105 (7): 788–93. 1185411610.1161 / hc0802.10440743 ХаммерыLKHallAWigleyFM: Нарушения регуляторов ангиогенеза у больных склеродермией.J Rheumatol. 2009; 36 (3): 576–82. 16110.3899 / jrheum.080516402001444 TirziuDMoodieKLZhuangZW: Задержанный артериогенез у мышей с гиперхолестеринемией. Циркуляция, 2005; 112 (16): 2501–9. 1623050210.1161 / CIRCULATIONAHA.105.54282945 EtoK: FGF-21, новичок в области исследований артериальной гипертензии.J Hum Hypertens.2013; 27 (6): 343–4. 2330340110.1038 / jhh.2012.6846 KimJKangYKojimaY: Эндотелиальная связь апелин-FGF, опосредованная miR-424 и miR-503, нарушается при легочной артериальной гипертензии.Nat Med.2013; 19 (1): 74–82. 2326362610.1038 / нм.3040354016847 ChenPYQinLBaeyensN: Переход от эндотелия к мезенхиме приводит к прогрессированию атеросклероза. J. Clin Invest. 2015; 125 (12): 4514–28. 2651769610.1172 / JCI8271 77148 ЧЕНПИКИНЛЛИГ: Перекрестный ток гладких мышц FGF / TGFβ регулирует прогрессирование атеросклероза.EMBO Mol Med.2016; 8 (7): 712–28. 27180.15252 / emmm.2015061814749 KuboHCaoRBrakenhielmE: Блокада передачи сигналов рецептора-3 фактора роста эндотелия сосудов ингибирует лимфангиогенез, индуцированный фактором роста-2 фибробластов, в роговице мышей.Proc Natl Acad Sci U S A, 2002; 99 (13): 8868–73. 1207034010.1073 / pnas.06204019 9050
ЧангЛКГарсия-КарденьяГФарнебоF:
Дозозависимый ответ FGF-2 на лимфангиогенез. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004; 101 (32): 11658–63.
1528961010.1073 / pnas.040427210151100951
ShinJWMinMLarrieu-LahargueF:
Prox1 способствует клоноспецифической экспрессии рецептора-3 фактора роста фибробластов (FGF) в лимфатическом эндотелии: роль передачи сигналов FGF в лимфангиогенезе.Mol Biol Cell, 2006; 17 (2): 576–84.
16210.1091 / mbc.E05-04-0368135657052
CaoRJiHFengN:
Совместное взаимодействие между FGF-2 и VEGF-C способствует лимфангиогенезу и метастазированию. Proc Natl Acad Sci U S A.2012; 109 (39): 15894–9.
2296750810.1073 / pnas.12083241041753
Larrieu-LahargueFWelmALBouchecareilhM:
Блокирование передачи сигналов рецептора фактора роста фибробластов подавляет рост опухоли, лимфангиогенез и метастазирование.PLoS One.2012; 7 (6): e39540.
2276181910.1371 / journal.pone.0039540338258454
ХлопокLMO’BryanMKHintonBT:
Передача клеточных сигналов факторами роста фибробластов (FGF) и их рецепторами (FGFR) в мужской репродукции. Endocr Rev.2008; 29: 193–216.
1821621810.1210 / er.2007-0028252884555
YuPWilhelmKDubracA:
FGF-зависимый метаболический контроль развития сосудов. Природа, 2017; 545 (7653): 224–8.
2846782210.1038 / природа22322542717956
ОладипупоССКузнецCСантефорд
Передача сигналов FGF эндотелиальных клеток необходима для реакции на повреждение, но не для сосудистого гомеостаза. Proc Natl Acad Sci U S. A.2014; 111 (37): 13379–84.
2513999110.1073 / пнас.13242351114169958 | Charest-MarcotteADufourCRWilsonBJ:
Белок гомеобокса Prox1 является отрицательным модулятором биоэнергетических функций ERR {alpha} / PGC-1 {alpha}. Genes Dev.2010; 24 (6): 537–42.
20110.1101 / gad.18716102841331F1000 Рекомендация 57 WolfAAgnihotriSMicallefJ: Гексокиназа 2 является ключевым медиатором аэробного гликолиза и способствует росту опухоли в мультиформной глиобластоме человека.J Exp Med.2011; 208 (2): 313–26. 2124229610.1084 / jem.20101470303985758 МатхупалаSPRempelAPedersenPL: Катаболизм глюкозы в раковых клетках: идентификация и характеристика выраженного активационного ответа гена гексокиназы типа II на условия гипоксии. J. Biol Chem., 2001; 276 (46): 43407–12. 1155777310.1074 / jbc.M10818120059 KimJWGaoPLiuYC: Фактор 1, индуцируемый гипоксией, и дисрегулируемый c-Myc совместно индуцируют фактор роста эндотелия сосудов и метаболические переключатели гексокиназы 2 и киназы пируватдегидрогеназы 1.Mol Cell Biol. 2007; 27 (21): 7381–93. 1778543310.1128 / MCB.00440-072160 SchoorsSBruningUMissiaenR: Углерод жирных кислот необходим для синтеза дНТФ в эндотелиальных клетках. Природа, 2015; 520 (7546): 192–7. 2583089310.1038 / природа 143624413024F1000 Рекомендация 61 WongBWWangXZecchinA: Роль β-окисления жирных кислот в лимфангиогенезе.Nature.2017; 542 (7639): 49–54. 2802429910.1038 / природа21028F1000 Рекомендация 62 DengYAtriDEichmannA: Передача сигналов эндотелиального ERK контролирует спецификацию лимфатической судьбы. J. Clin Invest.2013; 123 (3): 1202–15. 23310.1172 / JCI63034358211663 ОливерГСринивасанRS: Пластичность эндотелиальных клеток: как стать и остаться лимфатической эндотелиальной клеткой.Разработка, 2010; 137 (3): 363–72. 2008118510.1242 / dev.0353602858F1000 Рекомендация 65 RagusaSChengJIvanovKI: PROX1 способствует метаболической адаптации и способствует росту Wnt. высокие метастатических клеток рака толстой кишки.Cell Rep., 2014; 8 (6): 1957–73. 2524233210.1016 / j.celrep.2014.08.041F1000 Рекомендация 66 HaikoPMakinenTKeskitaloS: Делеция фактора роста эндотелия сосудов С (VEGF-C) и VEGF-D не эквивалентна делеции рецептора 3 VEGF у эмбрионов мыши.Mol Cell Biol. 2008; 28 (15): 4843-50. 1851958610.1128 / MCB.02214-072467 DumontDJJussilaLTaipaleJ: Сердечно-сосудистая недостаточность у эмбрионов мышей с дефицитом рецептора-3 VEGF.Science.1998; 282 (5390): 946–9. 979476610.1126 / наука.282.5390. Карккайнен, М.Дж., Феррелл, РЕЛ, Лоуренс. Миссенс-мутации мешают передаче сигналов VEGFR-3 при первичном лимфатическом отеке. Nat Genet, 2000; 25 (2): 153–9. 1083562810.1038 / 7599769 КарккайненMJSaaristoAJussilaL: Модель генной терапии наследственной лимфедемы человека. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001; 98 (22): 12677–82. 115 10.1073 / pnas.22144011370
WeijtsBGvan ImpelASchulte-MerkerS:
Атипичные E2fs контролируют лимфангиогенез посредством регуляции транскрипции Ccbe1 и Flt4. PLoS One.2013; 8 (9): e73693.
2406 18474 Жуков, В.Паюсола, К.Кайпайнен, А.: Новый фактор роста эндотелия сосудов, VEGF-C, является лигандом для тирозинкиназ рецепторов Flt4 (VEGFR-3) и KDR (VEGFR-2). EMBO J.1996; 15 (2): 1751. 8612600450088 Página não encontrada — MastologyТекущий выпускVolume 31, 2021Анализ двусторонних карцином груди: профиль пациенток в справочной службе Камила Витола Пазетто, Бруно Рибейро Батиста, Лукас Роскамп Будель, Мариана Де Надаи Андреоли, Винисиус Милани БудельБиологический профиль опухоли у пациентов в возрасте до 50 лет в сельском городе Сан-Паулу Мариана Росси Коррелиано, Карин Анджелика Синтра, Барбара Мендес Кирххофф, Стелла Соуза Мартинс, Родриго Таварес СилваКлинико-патологический профиль пациентов с раком груди, получавших неоадъювантную химиотерапию в HUCFF / UFRJ Луис Клаудио Белу Амендола, Мария де Фатима Диас Гауи, Ана Хелена Перейра Коррейя Карнейро, Натали Энрикес Сильва КанедоПослеоперационные осложнения после одновременной терапевтической и контралатеральной профилактической мастэктомии с сохранением сосков: ретроспективное исследование Марина Сональи, Эдуардо Бертолли, Александр Каталинич Дутра, Хирофуми Иеясу, Фабиана Барони Алвес МакдиссиСравнительный анализ: качество жизни пациентов с раком груди до и во время пандемии COVID-19 Летисия Араужу Пинхолато, Мария Клара Сантос Пупим, Ана Кристина да Силва ду Амарал Эррера, Карлос Эдуардо Корал де ОливейраТреугольный лоскут Буроу: надежный инструмент в онкопластической хирургии груди Хайме Летцкус, Мария Хосе Дель Рио, Карлос Ренкорет, Алехандро Белмар, Галина Иванова, Даниэла Идальго, Хорхе Гамбоа Оценка клинических и патологических факторов ответа на неоадъювантную химиотерапию у пациентов с раком груди Райане Феррейра, Максимилиано Кассилья Кнейбил, Джанаина Бролло, Луиза Херди Бочат Лус Тьяго, Карен Баззо Гуларт, Иснар Эльман Литвин, Мариана Рош Эли, Жоао Антонио Пегас Энрикес Эпидемиологический профиль женщин с раком груди в государственной больнице Федерального округа Бразилии Джардесон Сараива Хорхе, Фабио Сикейра, Джессика Вик де Оливейра Леал Тенденции в области двусторонней мастэктомии при одностороннем раке груди в бразильском институте за 10-летний период Франсиско Пиментель Кавальканте, Пауло Гоберланео де Баррос Сильва, Маркос Венисио Алвес Лима Навигация по пациентам: борьба за права больных раком груди в Брази Sandra Gioia, Lucia Brigagão, Maicon Rocha1, Paul Goss Влияние иммуногистохимической панели на пациентов с диагнозом рака груди, находящихся на лечении в специализированной больнице в штате Амазонас Хилка Флавия Барра Эспириту Санто Алвес Перейра, Роберто Алвес Перейра, Тайс Кристина Фонсека да Силва, Энрике Виейра Перейра, Лукас Барбоса Арруда, Вальбесиа Таварес де Агиар, Майара Магри Перейра Сантошо-да-Оленчи, Мойса Маркес 9000 Оценка рака груди у женщин до 50 лет в мастологической службе в Федеральном округе, Бразилия Ana Cláudia Leite Vilela, Lucimara Priscila Campos Veras, Sérgio Eduardo Paiva Ramos, Sádia Martins de Paula Souza Как, когда и где можно найти информацию о раке груди в Бразилии с помощью Google Николь Маюми Хафнер Охира, Дуглас Солтау Гомес Клиника, патологические и молекулярные ландшафты у ультрамолодых женщин с раком груди в штате Сан-Паулу: исследование из реальной жизни Андре Маттар, Адриана Акеми Йошимура, Карлос Элиас Фристачи, Эдуардо Карвалью Пессоа, Фелипе Эдуардо Мартинс Андраде, Джулиано Тозелло, Элоиза Мария де Лука Весполи, Карина Беликас Карнейро, Идам де Оливейра мл., Жоао Боско Рамос Борхес, Хосе Роберто Филасси, Луис Энрике Гебрим, Марина Фили Хаддад Пиччинилли, Рене Алоизио Коста Виейра, Тамис Фернанда де Са Дасси, Висенте Таррикони, Альфредо Карлос Жуниор Симоэс Дорнеллас де Баррос Плеоморфная аденома груди Марина Сональи, Джорджия Терра Лустер ди Флора, Табата Алвес Домингос, Винисиус Фелипе Кардона, Соланж Мария Торкиа де Карвальо, Синтия Апаресида Буэно де Толедо Осорио, Фабиана Барони Алвес МакдиссиМинимально инвазивное лечение гинекомастии путем удаления вакуума под ультразвуковым контролем: отчет серии случаев Энрике Лима Коуту, Каролина Назарет Валадарес, Осмар Пеллегрини Джуниор, Тереза Кристина Феррейра де Оливейра, Патрисия Мартинс Гомеш Эль Баха, Ширли дас Грасас ФеррейраСиликоновая гранулема, имитирующая лимфатические метастазы у пациентки с раком груди Марсия Мариньо, Луис Кастро, Мария Хосе Роча, Арлиндо ФеррейраЛоскут VRAM при местнораспространенном раке молочной железы Рене Алоизио да Коста Виейра, Рафаэль Луис Хайкель, Лучано Иполито Бранкиньо, Идам де Оливейра-Жуниор Миелоидная саркома груди у пациента с острым миелоидным лейкозом: история болезни Ана Люсия Кефалас Оливейра, Джули Хелен Мариньо де Алмейда, Жуан Энрике ду Амарал и Силва, Джессе Маркос де Оливейра Аденоидно-кистозный рак груди: история болезни Матеус Лавин Мариньо, Александр Тафури, Карлос Альберто да Силва Рамос, Антониу Александр Лисбоа Ладейа, Лучиана де Карвалью Азеведо Солидный внутрикистозный папиллярный карциномен мужской груди: клинический случай Ванесса Герон, Эвелин Борхес Кейрос, Фернанда Сантос Лопес, Элизабет Лилиан Дайр, Марсело Баллабен Карлони Патогенные варианты генов BRCA1 / 2 среди пациентов с тройным отрицательным раком груди: серия случаев Рафаэль Эвертон Ассунсан Рибейру да Коста, Фергус Томас Роша де Оливейра, Ана Лусиа Насименту Араужу, Сабас Карлос Виейра Некротический фасциит груди: клинический случай Ана Паула да Кунья, Жоао Витор Маташон Виана, Летисия Виана Руэла, Аманда Мартинелли Виктор, Филипе Роша Ксавьер, Виктор Эстевес Висконти, Матеус Касали Силва Бализа, Romão Precioso Silva Первичная лимфома молочной железы MALT: история болезни Педро Тоскано Паффер, Ана Луиза Серра Коимбра, Густаво Фонсека де Альбукерке Соуза, Лукас Нуньес Виана да Коста2, Матеус Тоскано Паффер, Сильвио Хок де Паффер Филью Стадия рака груди в регистрах населения: предупреждение о качестве информации Леонардо Рибейро Соарес, Мария Паула Курадо, Руффо Фрейтас-ЖуниорМастэктомия с сохранением сосков при нормальной груди: последствия симуляции и опасения болезни Леонардо Рибейро Соарес, Савио Аугусто Тейшейра-Силва, Мурило Феррейра Каэтано, Густаво Амарал Модесто, Марис Амарал Ребусас Морейра, Руффо Фрейтас-ЖуниорРецидивирующий диффузный первичный рак молочной железы, имитирующий большие В-клетки, лимфомы Давид Каэтано Бастос, Эдуардо Нобрега Перейра Лима, Альмир Гальван Виейра Битенкур, Паула Николь Виейра Пинту БарбозаЯзвенно-вегетативное местное распространение Карцинома молочной железы, имитирующая цветок, изображение Рене Алоизио да Коста Виейра, Идам де Оливейра-Жуниор Влияние методов анестезии на рецидив рака груди: систематический обзор клинических данных Алин Тенорио Дурадо, Аманда Васконселос де Альбукерке, Дайсе Фигейредо Рибейро де Сена, Хосе Ламартин де Андраде АгиарКонсервативное лечение груди во время онкопластики: показания, косметология и качество жизни Идам де Оливейра-Жуниор, Рафаэль Луис Хайкель, Рене Алоизио да Коста Виейра Молекулярная визуализация молочной железы и фоновый анализ фиброгландулярной ткани как инструменты для прогнозирования новообразований в плотной груди Карла Лима Сантос Вивиани, Лучимара Присцила Верас, Дионисио Непомучено Вивиани, Аманда София Сильва Маскареньяс, Ривадавио Фернандес Батиста де Аморим Псевдоангиоматозная гиперплазия стромы молочной железы: редкое состояние — от диагностики до лечения Хулимар Роша де Ассис, Кристиана Бузелин Нуньес, Клесио Саньо Мурта де Лусена Метапластический рак груди: серия случаев и обзор литературы Джулия Папа, Каролина Фернанда Феррейра, Луиза Дамасио, Карла Каласа Каббах Пригенци Опечатка Опечатка . |