получить жестко или вернуть деньги

Если не считать незначительных отличий в упаковке, торговая марка «Виагра» и его генерический аналог силденафила — это одно и то же лекарство.

Если у вас эректильная дисфункция, оба препарата должны заметно улучшить вашу эрекцию и сексуальную активность.

Ключевое отличие, как мы упоминали выше, — это цена. Хотя Виагра относительно дорога, вы можете купить таблетки-дженерики силденафила по гораздо более доступной цене.

Эта статья предназначена только для информационных целей и не является медицинской консультацией. Информация, содержащаяся в данном документе, не заменяет и ни в коем случае не следует полагаться на профессиональные медицинские консультации. Всегда говорите со своим врачом о рисках и преимуществах любого лечения.

Влияние комбинированной терапии акцептором свободных радикалов и силденафилом на возрастную эректильную дисфункцию: модель на животных

Urol Ann.2014 октябрь-декабрь; 6 (4): 314–320.

Джейсон Р. Ковач

Urology of Indiana, 12188-A North Meridian Street, Suite 200, Carmel, Indiana, 46032, USA

Ling DeYoung

¹ Отделение урологии, Университет Западного Онтарио, Сент-Джозеф Госпиталь, Лондон, Онтарио, N6A 4V2, Канада

Кайл Дж. Леманн

² Университет Далхаузи, Галифакс, Новая Шотландия, Канада, Университет Макмастера, Гамильтон, Онтарио, Австралия

Эрик Чанг

³ Департамент Урология, Больница принцессы Александры, Брисбен, Квинсленд, Австралия

Джеральд Б.Брок

¹ Отделение урологии, Университет Западного Онтарио, Больница Св. Иосифа, Лондон, Онтарио, N6A 4V2, Канада

Урология Индианы, 12188-A North Meridian Street, Suite 200, Кармел, Индиана, 46032, США

¹ Отделение урологии, Университет Западного Онтарио, Больница Св. Иосифа, Лондон, Онтарио, N6A 4V2, Канада

² Университет Далхаузи, Галифакс, Новая Шотландия, Канада, Университет Макмастера, Гамильтон, Онтарио, Австралия

³ Отделение урологии, Больница Принцессы Александры, Брисбен, Квинсленд, Австралия

Поступила 9 июля 2013 г .; Принято 11 ноября 2013 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа надлежащим образом цитируется.

Abstract

Introduction:

Старение приводит к эректильной дисфункции, которая частично связана с пониженным содержанием оксида азота (NO) и повышенным образованием свободных радикалов. Витамин Е улучшает функцию эндотелиальных клеток и действует как поглотитель свободных радикалов; однако его преимущества для эректильной функции у пожилых людей неизвестны.

Цели:

Целью следующего исследования является определение того, может ли витамин Е отдельно или в комбинации с силденафилом, ингибитором фосфодиэстеразы 5, улучшить эректильную функцию и передачу сигналов NO в группе пожилых людей (13-15 месяцев) крысы.

Материалы и методы:

Самцы крыс Sprague-Dawley ( n = 28) были разделены по возрасту на молодых (4-5 месяцев, n = 7) и старых (13-15 месяцев, ). n = 21) когорты. Возрастных крыс лечили витамином Е, силденафилом или их комбинацией. Ткани кавернозных и дорсальных нервов полового члена оценивали на экспрессию нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) и кавеолина-1. Эректильная функция оценивалась посредством записи внутриполостного давления (ВЧД).

Результаты:

nNOS и кавоэлин-1 были значительно снижены у старых крыс по сравнению с молодыми контрольными животными. У старых крыс и витамин Е, и силденафил частично восстанавливали экспрессию nNOS, но при их сочетании наблюдалось синергетическое повышение nNOS. Значительное снижение ВЧД, зарегистрированное у старых крыс, было улучшено с помощью силденафила; однако витамин Е не привел к дополнительному улучшению ВЧД.

Выводы:

У старых крыс обнаружены пониженные уровни nNOS и кавеолина-1.В сочетании с силденафилом витамин Е синергетически увеличивает экспрессию nNOS. Поскольку биохимические достижения не были реализованы физиологически, вероятно, существуют другие факторы.

Ключевые слова: Старение, антиоксидант, эректильная дисфункция, импотенция, оксид азота, силденафил, витамин E

ВВЕДЕНИЕ

Пожилые мужчины испытывают эректильную дисфункцию (ЭД) с большей частотой и серьезностью по сравнению с более молодыми мужчинами [1,2]. ] В то время как пожилые мужчины имеют повышенную вероятность сопутствующих заболеваний, таких как; гипертония, диабет и заболевания периферических сосудов; Было показано, что один только пожилой возраст играет решающую роль в развитии ЭД.[3,4,5,6] Действительно, возрастные изменения приводят к изменению функции эндотелиальных клеток, что вызывает снижение клеточного уровня оксида азота (NO) и последующее нарушение релаксации гладких мышц полового члена. Кроме того, изменения в уровнях синтазы оксида азота (NOS) и накопленных активных форм кислорода (ROS) ослабляют способность сосудистой сети полового члена у пожилых мужчин вызывать эрекцию. [7,8,9,10] Предыдущие исследования подтвердили, что положительные эффекты витамина Е в усилении терапевтических эффектов 5-ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) силденафила на модели крыс с диабетом.[11] Учитывая, что зависимое от времени ингибирование передачи сигналов NO происходит с возрастом, мы стремились определить, может ли витамин E иметь аналогичные положительные эффекты на восстановление эректильной функции на модели старых крыс.

Витамин E (α-токоферол) — это жирорастворимый антиоксидант и поглотитель свободных радикалов кислорода. [12,13] Это важный антиоксидант для борьбы с повреждениями, вызванными окислительным стрессом, у пожилых людей. [14,15] Витамин E также сообщалось об улучшении NO-опосредованной артериальной релаксации, а также поддержании целостности клеточной мембраны и стабильности белка.[16,17,18] Истинное влияние добавок витамина Е на эректильную функцию еще предстоит доказать; несмотря на широкое клиническое применение. Сообщения, связывающие прием витамина Е с увеличением частоты сердечно-сосудистых событий, дополнительно подтверждают необходимость фоновых исследований биохимии и физиологии его эффектов. [19] Обработка витамином E, по-видимому, усиливает расслабление пещеристых тел крыс со спонтанной гипертензией за счет улучшения нейрональной или эндотелиальной функции, связанной с NO.[20] Отличительным признаком старения является избыточное производство АФК, и было показано, что витамин Е снижает окислительное повреждение, вызванное NO. [21,22] Таким образом, существует прецедент для потенциального улучшения передачи сигналов NO и эректильной функции с использованием витамина E, особенно у пожилого населения.

ФДЭ5 являются эффективными агентами при лечении ЭД с широким спектром этиологии. [23,24] Силденафил действует путем избирательного ингибирования циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) -специфического ФДЭ 5 типа, основного изофермента, метаболизирующего цГМФ в организме. кавернозный.[25] Ингибирование метаболизма цГМФ действует синергетически с высвобождением NO из эндотелиальных и нейрональных источников, повышая уровни цГМФ. Это усиливает и поддерживает расслабление гладких мышц полового члена и способствует усилению кавернозного кровотока во время сексуальной стимуляции и эрекции. [26,27]

Наличие NO, полученного из синтазы оксида азота эндотелия сосудов (eNOS) и нейрональных синтаз оксида азота (nNOS). , представляет собой важный компонент, который функционально расслабляет сосудистую сеть полового члена и гладкие мускулы полового члена.Функция NOS регулируется органеллами плазматической мембраны, известными как кавеолы, которые также действуют, чтобы накапливать NO, таким образом играя важную роль в передаче клеточных сигналов. [28,29] различные болезненные процессы, включая ЭД (Bakircioglu et al , 2001). Хотя их роль не полностью изучена, у старых крыс сообщалось о снижении уровней NOS и кавеолина-1 — открытие, связанное с повышенным повреждением, вызванным окислительным стрессом.[8,30,31,32] Впоследствии нарушенный веноокклюзионный механизм ограничивает релаксацию гладких мышц кавернозных тел, приводя к возрастной ЭД. [8,33]

Витамин Е в сочетании с силденафилом, как ранее было показано, вызывает синергетический и терапевтический эффект. эффект за счет увеличения nNOS, а также давления на половом члене на животной модели диабета. [34] Поскольку старение изменяет функцию эндотелиальных клеток и снижает активность NOS, [7] мы стремились изучить влияние витамина E и силденафила на эректильную функцию у старых крыс.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Модель молодых и старых животных

После одобрения Институциональным наблюдательным советом Университета Западного Онтарио (Лондон, Онтарио, Канада) двадцативосьмилетние самцы крыс Sprague-Dawley были разделены по возрасту на молодые (4-5 месяцев, n = 7) и пожилые (13-15 месяцев, n = 21) когорты. Затем пожилых крыс (13-15 месяцев) далее разделяли на контрольную и лечебную группы. Группа лечения пожилой подгруппы получала витамин E (30 МЕ / день), силденафил (предоставленный Pfizer Canada, Pointe-Clair, Квебек; 5 мг / кг / день) или комбинированный витамин E и силденафил (30 МЕ / день + 5 мг). мг / кг / сут).Каждое лечение проводилось через желудочный зонд. Затем результаты для старых крыс сравнивали как с контрольными старыми крысами, так и с молодыми контрольными крысами (в возрасте 4-5 месяцев). Это было сделано для того, чтобы помочь определить влияние возраста, а также изменения, наблюдаемые в результате приема витамина Е, силденафила или комбинации этих агентов.

Доза витамина Е была выбрана из наших предыдущих исследований, которые продемонстрировали терапевтический диапазон от 2 до 120 МЕ витамина Е. [34] Используемая доза силденафила была основана на предыдущих исследованиях доза-ответ, проведенных в нашей лаборатории, которые определили 5 мг / кг как оптимальную эректогенную дозу для данной модели на животных.[34] Мы также решили дать дозу витамина E за 3 часа и силденафила за 10 минут до операции, чтобы оптимизировать концентрацию лекарственного средства в плазме. [35,36] Подкомитет «Университетский совет по уходу за животными — использование животных» одобрил все экспериментальные протоколы.

Иммуногистологический анализ

Ткань полового члена крысы фиксировали в холодном, свежем 2% формальдегидном 0,1 М фосфатном буфере (pH 7,4) в течение 4 часов, криозащищали в 15% сахарозе в течение 20 часов при 4 ° C, заливали в оптическую режущую смесь ( OCT; Tissue-Tek, Sakura, USA) и хранили при -70 ° C.Ткани, залитые ОКТ, разрезали на срезы 5 мкМ и приклеивали к предметным стеклам Superfrost plus (Fisher Scientific, Nepean, ON Canada). Затем проводили иммуноокрашивание на nNOS, маркер эндотелиальных клеток (CD31) и α-актин гладких мышц, как описано ранее. [11,34]

Отдельные срезы сушили на воздухе (10 мин), гидратировали в фосфатно-солевом буфере (PBS). буфер и обрабатывали 0,3% перекисью водорода в метаноле. Были выполнены многократные полоскания водой и PBS с последующим блокированием 3% козьей сывороткой в ​​течение 3-5 часов при комнатной температуре.Срезы инкубировали в блокирующем буфере при 4 ° C в течение ночи с первичным антителом мыши против nNOS (разведение 1: 100), анти CD31 (разведение 1: 500; Transduction Lab BD PharMingen, Mississauga Canada) и мышиным анти-α-актином (1 : Разведение 300, Roche Diagnostics, Квебек, Канада). Затем срезы промывали пять раз буфером PBS и инкубировали с вторичным антителом, конъюгированным с биотином, козьим антимышиным иммуноглобулином G (IgG) в PBS (разведение 1: 250; Sigma, Сент-Луис, Миссури, США) с 1% бычьим сывороточным альбумином для 2-5 ч при комнатной температуре.После нескольких промывок PBS срезы инкубировали с фракцией IgG конъюгата пероксидазы клона BN-34 против биотина (Sigma) в течение 2 часов. Локализацию антигена визуализировали с помощью субстрата диаминобензидинпероксидазы (Sigma). Срезы контрастировали гематоксилином, дегидратировали градуированными спиртами до ксилола и помещали под покровное стекло.

Гистологическое исследование было проведено слепым рецензентом с использованием микроскопа Zeiss и компьютерной системы визуализации (Northern Eclipse, Empix, Канада).Положительное окрашивание nNOS в спинном нерве и трех других участках кавернозного полового члена было занесено в таблицу. Положительное окрашивание на CD31 внутри синусоидальной оболочки большого полового члена измеряли при увеличении × 400. Площадь положительного окрашивания α-актина гладких мышц рассчитывалась как отношение общей площади сечения при увеличении × 25 в 4 повторяющихся срезах каждого образца.

Вестерн-блоттинг

Белки получали из замороженных тканей полового члена, как описано ранее. [34] Образец, содержащий 20 мкг белка, разделяли электрофорезом в 10% полиакриламидном геле и переносили на нитроцеллюлозную мембрану с усиленной хемилюминесценцией (ECL) Hyboud (Amersham, Piscataway, NJ, USA).Мышиные антитела против альфа-актина гладких мышц, nNOS и кавеолин-1 использовали в качестве первичных антител. Вторичным антителом был козий IgG, конъюгированный с пероксидазой хрена против мыши (Санта-Круз, Калифорния). Полосы, специфичные для антител, детектировали с использованием реагентов ECL (Amersham-Pharmacia Biotech, England), подвергая блоты радиоавтографической пленке в течение 20-50 с (исходные данные не показаны). Авторадиографическую пленку сканировали с использованием системы документации и анализа Alp ImagerTM 2200 (Alpha Innotech Corporation Canada).

Оценка эректильной функции

У каждой крысы иссекали латерально-простатическое пространство, используя разрез по средней линии нижней части живота. Главный тазовый ганглий и кавернозный нерв были идентифицированы, изолированы и зацеплены биполярным электродом из нержавеющей стали. Через поперечный разрез промежности обнажалась ножка полового члена. Игла 23-го калибра, заполненная гепарином (250 МЕ / мл), была подключена к трубке Tygon и вставлена ​​в ножку полового члена. Микрохирургическую процедуру облегчили с помощью операционного стереомикроскопа Zeiss SR.Внутрикавернозное давление вызывали импульсами 2 мА 0,2 мс при 20 Гц в течение 40 с и регистрировали с помощью программного обеспечения LabVIEW 2 (National Instruments, Остин, Техас, США). Повторяли три электростимуляции с интервалом 10 мин. Животных умерщвляли с использованием пентобарбитала (200 мг / кг внутрибрюшинно), после чего ткань полового члена собирали для анализа.

Статистический анализ

Значения выражены как среднее ± стандартная ошибка семи экспериментов для каждой группы. Данные сравнивались с помощью двусторонних тестов t с α = 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Первоначально мы исследовали поперечные срезы среднего ствола пещеристого тела и дорсального нерва полового члена для определения nNOS-положительного окрашивания у молодых и старых крыс. Гистологические исследования проводились слепым рецензентом с использованием микроскопа Zeiss с промежуточным итогом пяти срезов в каждом состоянии [возрастной контроль против молодого контроля; Репрезентативное изображение показано в]. Результаты для nNOS представлены как сумма положительных окрашивающих NO-синтазных нервных волокон спинного нерва, области, прилегающей к дорсальной вене, и двух областей правой и левой задней кавернозных тел (при увеличении 400), аналогично описанному ранее.[34] Молодые контрольные крысы показали значительно более высокое положительное окрашивание на nNOS (559 ± 34) по сравнению с пожилыми контрольными крысами (390 ± 33) [Рисунок -]. После воздействия витамина Е и силденафила экспрессия nNOS увеличилась до 400 ± 27 и 407 ± 40 соответственно [] у обработанных старых крыс. Синергетическое увеличение nNOS наблюдалось (449 ± 64) при лечении старых крыс как витамином E, так и силденафилом, что позволяет предположить, что одновременное применение обоих агентов привело к биохимической стимуляции воздействия nNOS, превышающей ожидаемые уровни.В те же моменты времени α-актин гладких мышц и маркер эндотелиальных клеток CD31 статистически не изменились, что доказывает, что эффекты были локализованы в сигнальном каскаде NO [].

Синергетическое, биохимическое усиление нейральной синтазы оксида азота (nNOS) после лечения витамином E и силденафилом у старых крыс. Срезы средней части полового члена, иммуноокрашенные nNOS в тканях молодых (панель A) и старых (панель B) контрольных крыс. Репрезентативные микрофотографии (увеличение × 400) продемонстрировали положительное окрашивание на nNOS (темный цвет + стрелки) у молодых животных (панель A), связанное со снижением окрашивания у старых животных (панель B).Это было подтверждено посредством анализа суммы положительно окрашенных nNOS в дорсальном нерве и в трех других случайных участках внутри пещеристого тела (мощность = × 400; *, P <0,01). Никаких различий между пропорциями положительно окрашенного α-актина гладких мышц или эндотелиальных клеток в основных синусоидах полового члена не наблюдалось (панель C). Вестерн-блоттинг экстрактов тканей полового члена оценил содержание nNOS, α-актина гладких мышц и кавеолин-1 с использованием моноклональных антител (панель D).Денситометрический анализ ( n = 5 экстрактов полового члена для каждой группы) показал, что, хотя α-актин гладких мышц оставался постоянным, у молодых крыс (сплошные столбцы) были значительно повышены уровни экспрессии nNOS и кавеолина-1 по сравнению со старыми крысами (пустые столбцы ; *, P <0,05)

Экспрессию белка исследовали с помощью вестерн-блоттинга, и у старых контрольных животных [заштрихованные столбцы] наблюдали значительное снижение nNOS по сравнению с молодыми контрольными животными [полые столбцы].Учитывая, что недавние исследования на мышах с нокаутом кавеолина-1 обнаружили аномальную артериальную функцию с возрастом [29] и что кавеолин-1 действует, чтобы накапливать NO [28,29], мы хотели изучить экспрессию белка кавеолина-1 у старых животных. Мы идентифицировали снижение уровня кавеолина-1 у старых контрольных животных по сравнению с молодыми контрольными животными [], что указывает на возможный вклад этого белка в ED, наблюдаемую у старых крыс.

Чтобы определить, имеют ли биохимические данные, показывающие синергетическое усиление регуляции nNOS с комбинированной терапией (витамин Е и силденафил), физиологическое значение, мы измерили электростимуляцию кавернозного нерва, генерирующую давление на половом члене [].Как и ожидалось, явное возрастное влияние на эректильную функцию среди изученных животных наблюдалось с молодыми контрольными животными, демонстрирующими улучшенные ответы []. Исследование пикового внутрикавернозного давления во время электростимуляции кавернозных нервов выявило значительное снижение давления на половом члене у молодых контрольных крыс по сравнению с контрольными старыми крысами [102,1 ± 4,6 против 74,9 ± 4,6 см H ₂ O; P <0,05; ]. Введение витамина E немного улучшило реакцию по сравнению с контрольной группой пожилого возраста (82.2 ± 4,2 см H ₂ O), но эти результаты не достигли статистической значимости. Силденафил значительно улучшил давление в половом члене у старых крыс по сравнению с пожилыми контрольными крысами (101,3 ± 6,4 см H ₂ O) и достиг аналогичных уровней у молодых контрольных крыс []. Когда витамин Е сочетался с силденафилом, улучшение было значительным по сравнению с контрольной группой пожилого возраста, но не значительным по сравнению с одним силденафилом (105,9 ± 5,0 см H ₂ O) []. Таким образом, синергизм, наблюдаемый в биохимическом анализе, не соответствовал физиологическим результатам с учетом контекста нашего экспериментального протокола.

Измерение давления на половом члене в ответ на электростимуляцию кавернозного нерва у молодых и старых крыс. Регистрировали среднее максимальное внутрикавернозное давление ± стандартная ошибка среднего ( n = 7 для каждого). Было обнаружено, что у молодых контрольных крыс давление на половом члене значительно увеличилось по сравнению с контрольными крысами старшего возраста (102,1 ± 4,6 против 74,9 ± 4,6 см H ₂ O). В то время как один только витамин Е не смог значительно увеличить давление в половом члене (82,2 ± 4,2 см H ₂ O) по сравнению с пожилыми крысами, Силденафил смог восстановить большую часть потерь, наблюдаемых у пожилых людей (101.3 ± 6,4 см H ₂ O). Добавление краткосрочной терапии витамином Е несколько увеличивало давление в половом члене (105,9 ± 5,0 см H ₂ O), но недостаточно для достижения значимости (*, P <0,05)

ОБСУЖДЕНИЕ

ED увеличивается в распространенности пропорционально возраст независимо от генетики, диеты, расы, культуры или сопутствующих заболеваний. Старение вводит множество смешанных переменных, которые способствуют ЭД, таких как более высокие показатели диабета, гипертонии и гипогонадизма.Однако во всех возрастных группах возраст остается независимым предиктором распространенности ЭД. Пожилые люди особенно подвержены более высокому риску развития ЭД, учитывая повышенное количество сопутствующих заболеваний. Кроме того, эти заболевания могут возникать на более тяжелых уровнях интенсивности, особенно при дефиците тестостерона [37], при котором сообщается о более высоких уровнях свободных радикалов кислорода. [31,32] Васкулогенное нарушение, приводящее к недостаточности органа-мишени (полового члена) [8, 9] также оказались зависимыми от возраста. Сосудистая ЭД, характеризующаяся уменьшенным содержанием гладких мышц, увеличением количества коллагеновых волокон и сниженной нервной функцией, вначале лечится ингибиторами ФДЭ5.[8,9] К сожалению, из-за прогрессирования заболевания и других факторов эффективность ингибиторов ФДЭ5 часто снижается со временем среди значительной части мужчин. Остальные варианты лечения ЭД более инвазивны; такие как интракавернозная инъекция и установка протеза полового члена. По существу, были бы желательны добавки, способные увеличивать эффективность ингибиторов PDE5.

Предыдущие исследования показали, что витамин Е может повышать эффективность ингибитора ФДЭ5 у крыс с диабетом.[11,34] Учитывая, что с возрастом увеличивается количество свободных радикалов и что свободные радикалы инактивируют передачу сигналов NO, мы предположили, что одновременное лечение ЭД силденафилом и антиоксидантом витамином Е может снизить выработку свободных радикалов, усилить передачу сигналов NO и усилить эректогенные ответы, вызванные после ингибирования PDE5.

Первоначально мы оценили влияние старения на экспрессию как nNOS, так и каркасного белка кавеолин-1. Мы продемонстрировали, что у старых крыс наблюдается биохимически сниженная экспрессия кавеолина-1 и nNOS, которая может быть восстановлена ​​путем обработки витамином E и силденафилом.К сожалению, эти биохимические достижения не повлияли на улучшение эректильной функции. Таким образом, возникает соблазн предположить, что более длительное лечение может улучшить физиологические результаты.

Старение изменяет эректильную функцию, а также эндотелиальную передачу сигналов за счет снижения экспрессии NOS. [38] Более того, недавние исследования на мышах с нокаутом кавеолина-1 обнаружили связь между этим каркасным белком и преждевременным старением сосудов брыжеечных сосудов, связанными с изменением экспрессии NOS.[29] Наши результаты показали значительно более низкую экспрессию nNOS среди старых крыс, что согласуется с предыдущими исследованиями на других животных. [30,31,39]

Кавеолин-1, интегральный мембранный белок, связанный с кавеолами и транс-сетью Гольджи, полученный пузырьки, важны для сокращения гладких мышц. Он является важным фактором роста эндотелиальных клеток и выполняет несколько постулируемых ролей, включая транспорт холестерина, образование кавеол, регуляцию субъединицы G-белка, онкогенную трансформацию, передачу сигналов инсулина и регуляцию eNOS.[40,41] Здесь мы сообщаем о значительном снижении уровня кавеолина-1 у 13-15-месячных крыс одновременно со снижением БДУ. Снижение уровня кавеолина-1, показанное в этом исследовании, является важным открытием, поскольку оно может частично объяснить ЭД у пожилого населения. Действительно, исследования с использованием мышей с дефицитом кавеолина-1 выявили нарушение расслабления пещеристого тела в ответ как на нервную стимуляцию, так и на нитропруссид натрия, что подтверждает его роль в эректильной функции [42]. Другие продемонстрировали снижение экспрессии кавеолина-1 после повреждения тазового нерва и предположили возможность использования кавеолина-1 в качестве биомаркера здоровья кавернозных тел.[43,44]

Исследования на крысах ранее показали снижение экспрессии кавеолина-1 у очень старых (24 месяца) крыс в сочетании с одновременным увеличением экспрессии NOS. [8] Объединение результатов Bakircioglu et al . Исследование с нашим собственным, похоже, что кавеолин-1 демонстрирует одновременное возрастное снижение. Более того, БДУ снижается у 13-15-месячных (это исследование), а затем восстанавливается с увеличением в 24 месяца [8]. Возможно, это свидетельствует о компенсаторном ответе на какой-то, пока неизвестный, путь передачи сигнала полового члена? Следовательно, эта взаимосвязь между кавеолином-1 и NOS более сложна, чем предполагалось ранее, и требует дальнейшего изучения.

Окислительный стресс играет важную роль в патологических изменениях полового члена во время старения. [32] Добавка витамина E, благодаря своему эффекту очистки, может уменьшить этот окислительный стресс, что приведет к снижению уровня повреждения тканей. Недавно в исследовании Helmy и Senbel [38] была изучена эта теория с использованием лечебных групп, состоящих из 21-дневного курса приема витамина Е или силденафила. Было показано, что витамин Е улучшает многие изменения, связанные с возрастной ЭД, включая улучшение внутрикавернозного давления и восстановление содержания NO.[38] Кроме того, силденафил обладает некоторыми антиоксидантными свойствами. [38]

В настоящем исследовании изучали антиоксидантную терапию витамином Е и ингибирование PDE5, поскольку постулировалось, что, защищая NO от разложения ROS, может быть достигнуто синергетическое увеличение физиологической эрекции. Хотя этот эффект ранее был продемонстрирован на мышах с диабетом [34], есть надежда, что подобный эффект может проявиться и у крыс. Мы предположили, что если витамин E улучшает эректильную функцию у мужчин, принимающих ингибиторы ФДЭ5, у пожилых людей должно наблюдаться улучшение эректильной функции.Первоначально мы были оптимистичны, когда отметили, что биохимически nNOS синергетически повышается после лечения витамином E и силденафилом у старых крыс; однако физиологические преимущества не последовали.

Возможно, более длительное лечение витамином Е могло дать улучшенные результаты. Кроме того, может оказаться, что преимущества комбинированной терапии могут быть более выражены у пожилых животных (19-24 месяцев), как сообщают другие исследователи. [33,45] Дальнейшая работа по изучению эффектов витамина Е с ЭД у 24-месячных детей. пожилые животные могут решить эти вопросы.

Возрастная ЭД представляет собой важную клиническую проблему, затрагивающую большое количество мужчин, которые часто невосприимчивы к пероральной терапии PDE5i. Снижение экспрессии nNOS и кавеолина-1, повышенное содержание свободных радикалов кислорода и снижение биодоступного NO, по-видимому, являются значительными патологическими факторами на ранней стадии этого состояния. Здесь мы подробно рассказываем о снижении экспрессии nNOS, которое устраняется краткосрочным лечением витамином Е и силденафилом синергетическим образом. Внутрикавернозное давление было снижено у пожилых людей, но восстановилось после лечения витамином Е и силденафилом.Можно предположить, что снижение nNOS и кавеолина-1 может отражать ранние физиологические изменения, которые приводят к ЭД. Дополнительные долгосрочные клинические исследования, оценивающие комбинацию ингибирования витамина Е и ФДЭ5, должны быть предприняты, чтобы продлить период времени, в течение которого ингибирование ФДЭ5 будет эффективным.

БЛАГОДАРНОСТИ

J.R.K. является N.I.H. Ученик K-12 через Программу развития карьеры по исследованиям в области репродуктивного здоровья мужчин (M.R.H.R.) (HD073917-01) Национального института здоровья ребенка и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер (N.I.C.H.D).

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Нет.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Долгосрочное влияние цитрата силденафила на эректильную дисфункцию после радикальной простатэктомии: наблюдение через 3 года

Цели: Оценить долгосрочный эффект и безопасность цитрата силденафила для лечения эректильной дисфункции после радикальной простатэктомии (РП).

Методы: В исследовании участвовал 91 пациент с эректильной дисфункцией из нашего учреждения, которые получали цитрат силденафила перорально после РП.Мы опросили этих пациентов с помощью анкеты для самостоятельного заполнения в течение первого года применения цитрата силденафила, чтобы определить удовлетворенность лечением, соблюдение пациентом режима и безопасность. Те, кто положительно отреагировал на препарат, были снова опрошены через 3 года (n = 48). Цитрат силденафила назначали в дозе 50 мг и при необходимости увеличивали до 100 мг. Данные были собраны из анкеты, которую самостоятельно заполняли, с использованием сокращенной версии опросника Международного индекса эректильной функции, состоящего из пяти пунктов, именуемого «Перечень сексуального здоровья мужчин» и «Перечень удовлетворенности лечением по эректильной дисфункции».Пациенты были стратифицированы в соответствии с типом нервосберегающей (NS) процедуры RP, которым они подверглись: двусторонний NS, односторонний NS и не-NS.

Полученные результаты: Через 3 года 31 (71%) из 43 пациентов, вернувшихся во второй раз, все еще отвечали на силденафил. Из 31 респондента 10 (31%) увеличили дозу с 50 до 100 мг. Уровень отсева составил 27%; 6 из 12 были прекращены из-за восстановления естественной эрекции, 5 из-за потери эффективности и 1 из-за смерти супруги.Не было обнаружено различий в оценках 1-летнего и 3-летнего Международного индекса эректильной функции (Перечень сексуального здоровья мужчин) и Перечня эректильной дисфункции для оценки удовлетворенности лечением между группами NS. Наиболее частыми побочными эффектами через 3 года были головная боль (12%), покраснение (10%) и посинение или помутнение зрения (2%). Ни один пациент не прекратил прием препарата через 3 года из-за побочных эффектов.

Выводы: Результаты этого исследования показывают, что подавляющее большинство пациентов с эректильной дисфункцией после РПЭ, первоначально ответивших на силденафил, продолжают делать это через 3 года и удовлетворены схемой лечения и соблюдают ее.

Почему Виагра может работать как средство от коронавируса

Оксид азота — это газ с довольно завидным медицинским резюме.

Его открытие привело к созданию метода лечения, при котором тысячи «голубых младенцев» — новорожденных, лишенных кислорода из-за порока сердца — ежегодно вырываются из пасти смерти. Позже исследование способности газа расслаблять кровеносные сосуды привело к разработке самой известной в мире маленькой синей пилюли — препарата от эректильной дисфункции Виагра.

Для записи:

10:49, 06 апреля 2020 г. Комментарий в конце этого отчета о новых применениях оксида азота был первоначально приписан доктору Лоренцо Берра из Массачусетской больницы общего профиля. Такое заявление сделал фармаколог Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Луи Дж. Игнарро.

В 1992 году журнал Science назвал оксид азота «молекулой года». А в 1998 году фармаколог Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Луи Дж. Игнарро получил Нобелевскую премию по медицине за открытие роли оксида азота как «сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе».”

Оксид азота еще нельзя проводить. Бесцветный газ без запаха, вдыхаемый через маску или даже из небольшой «флейты», сейчас проходит испытания в качестве экспериментального средства для лечения COVID-19. Это также может оказаться полезным для защиты медицинских работников, находящихся на переднем крае пандемии, от болезней.

В больницах Бостона, Алабамы, Луизианы, Швеции и Австрии исследователи начали клинические испытания по тестированию вдыхаемого оксида азота у пациентов с легкими и умеренными случаями COVID-19.Испытание будет проверять, может ли газ снизить количество пациентов, которым в конечном итоге потребуется помощь при дыхании с помощью аппарата искусственной вентиляции легких, оборудования, которого крайне не хватает.

В течение примерно 30 минут два или три раза в день участники исследования, назначенные в активную группу, будут вдыхать высокую дозу оксида азота через маску. Контрольная группа пойдет без газа.

Новостная рассылка

Получите нашу бесплатную новостную рассылку о коронавирусе

Подпишитесь, чтобы получать последние новости, лучшие истории и их значение для вас, а также ответы на ваши вопросы.

Введите адрес электронной почты

Запишите меня

Время от времени вы можете получать рекламные материалы от Los Angeles Times.

В Италии, где газ использовался в более бессистемных условиях, лечение, по-видимому, резко повысило уровень кислорода в крови пациентов с COVID-19, сказал доктор Лоренцо Берра, специалист по интенсивной терапии в Массачусетской больнице общего профиля, который возглавляет новое испытание.Но, по его словам, потребуется более тщательное тестирование, чтобы выяснить, насколько помогает оксид азота.

Предлагаемое второе испытание, все еще находящееся на рассмотрении исследовательской группы Массачусетской больницы общего профиля, будет включать в себя медицинских работников, которые регулярно контактируют с пациентами с COVID-19 и сами подвергаются высокому риску заражения. В течение 10–15 минут в начале и в конце каждой смены врачи и медсестры тянули ручное устройство и вдыхали большую дозу оксида азота.

В организме человека оксид азота естественным образом вырабатывается 60 триллионами клеток, выстилающих наши кровеносные сосуды, а также некоторыми клетками мозга.Он помогает регулировать кровяное давление, поглощает вторгшиеся токсины, предотвращает образование сгустков тромбоцитов в крови и сигнализирует о прибытии пищи и о приближении секса.

Но иногда требуется дополнительная поставка.

Когда воспаление, эмфизема или заболевание, подобное муковисцидозу, поражает легкие, крупные кровеносные сосуды и крошечные капилляры, доставляющие кислород, сужаются. Вдыхаемый оксид азота расслабляет эти сосуды, увеличивая перенос кислорода в кровь и снижая нагрузку на сердце.

С 1993 года он используется для спасения новорожденных, страдающих кислородным голоданием с врожденными пороками сердца, а также младенцев со стойкой легочной гипертензией. Эти молодые пациенты начинают с вдыхания высокой дозы оксида азота в свои крошечные пузырьки интенсивной терапии новорожденных. Их тела обычно реагируют, производя газ самостоятельно, как правило, через пять дней или около того.

Вот и все, — сказал д-р Уоррен Запол, пионер в области медицинского применения оксида азота и директор Центра клинических исследований общей анестезии.«Вы включаете его», — сказал он, и младенцы на ваших глазах меняют цвет от голубого до розового.

У взрослых с легочной гипертензией вдыхаемый оксид азота расширяет кровеносные сосуды легких, не затрагивая другие кровеносные сосуды, что делает его безопасным способом снижения высокого кровяного давления. Газ также вводят после операции на сердце, чтобы предотвратить жесткость легких.

«Это замечательный препарат», — сказал Берра, потому что его действие при вдыхании ограничивается легкими. «У него минимальный профиль риска.

В 2004 году исследователи из Левенского университета в Бельгии обнаружили еще одно свойство оксида азота: он убивает коронавирусы.

В частности, он убил коронавирус, который перешел от летучих мышей к человеку, и вызвал в 2003 году эпидемию тяжелого острого респираторного синдрома, болезни, более известной как атипичная пневмония.

В клетках африканских зеленых мартышек, инфицированных коронавирусом SARS, органическое соединение оксида азота вдвое снижает способность вируса к репликации.Год спустя шведские ученые подтвердили открытие и обнаружили, что чем выше доза, тем лучше газ действует на подавление вируса атипичной пневмонии.

«На этом история закончилась», — сказал Берра. Эпидемия атипичной пневмонии была остановлена ​​за восемь месяцев, и «больше никто не тестировал».

Но Берра не забыл, что если новый коронавирус когда-либо начнет поражать легкие людей, у него под рукой будет газ, который может лечить возникшую болезнь по двум направлениям — укрепляя легкие, подвергающиеся атаке, и блокируя способность вируса выдерживать атаку. .

Этой зимой, наблюдая за распространением нового коронавируса, известного как SARS-CoV-2, по всему миру, Берра отряхнул пыль с этих исследований, поговорил с компаниями, которые поставляли оксид азота в резервуары, и подготовил свой план.

Ожидается, что в испытании будут участвовать 240 пациентов с легкими и умеренными случаями COVID-19. В последующее исследование медицинских работников планируется включить 470 человек.

При использовании на высоких уровнях, как это запланировано в исследованиях, предложенных Беррой, газ потребует тщательного мониторинга уровня гемоглобина, чтобы предотвратить развитие метгемоглобинемии, состояния, при котором красные кровяные тельца не могут связываться с кислородом.В таких случаях, по словам Берра, дозу можно снизить, и гемоглобин быстро вернется в норму.

Тем временем в Китае ученые, борющиеся с пандемией COVID-19, сосредоточили свое внимание на гораздо более ранних выводах, сделанных в ходе исследования Игнарро.

В 1988 году исследователи обнаружили, что оксид азота играет определенную роль в подготовке самцов млекопитающих к сексу. Расслабляя мягкие ткани полового члена, он позволял крови течь в орган и наполнять его кровью.

Виагра появилась на рынке США восемь лет спустя.

Сейчас виагра исследуется как средство от COVID-19. Пилотное исследование в Китае тестирует препарат на пациентах с COVID-19 с проблемами дыхания, которым еще не нужна механическая помощь при дыхании.

Подобно оксиду азота, Виагра, известная как силденафил, расширяет кровеносные сосуды. Китайские ученые, исследующие его, считают, что он может помочь открыть крошечные сосуды, которые забирают кислород из легких, позволяя пациентам преодолеть респираторный дистресс, который возникает в некоторых случаях COVID-19.

Растущий список медицинских применений оксида азота продолжает радовать фармакологов, которые одними из первых исследовали этот газ. Каждый раз, когда научный журнал предлагает новый положительный эффект, «я в восторге», — говорит Игнарро. «Я захожу в свою гостиную, которую мы называем Нобелевской комнатой, беру свой приз и ценю его».