До и после. Фото: Personastars.com, Первый канал

Актриса и звезда скетч-шоу «6 кадров» решилась на пластику, чтобы чувствовать себя увереннее. Галина Данилова сделала круговую подтяжку лица и верхнюю блефаропластику. Подтяжка лица эффективна для устранения провисания кожи под подбородком и по линии контура нижней челюсти. После этой операции разглаживаются крупные складки и морщины, восстанавливаются контуры и овал лица.

Наталья Штурм, бизнесвумен, 50 лет

ДО И ПОСЛЕ. ФОТО: ПЕРВЫЙ КАНАЛ

«Окончен школьный роман» до сих пор поют на выпускных вечерах. Хотя исполнительница хита Наталья Штурм теперь пишет книги, занимается бизнесом. У Штурм двое детей — взрослая дочь и сын-подросток. Нынешний избранник певицы моложе ее на 17 лет. Пока разница в возрасте не слишком заметна, так как Наталья ухаживает за собой. Но она заранее решила принять меры, чтобы через несколько лет морщины не застали ее врасплох. «Как человек публичный, я хочу, чтобы у меня все было идеально. Зачем мне ждать, когда еще через 3 года у меня обвиснет кожа, станут грустными глаза», — рассуждала Наталья, отправляясь на прием к звездному хирургу проекта «На 10 лет моложе» Сергею Блохину. Профессор провел Наталье Штурм несколько операций. Для устранения возрастных изменений героине сделали круговую подтяжку лица и верхнюю блефаропластику (пластику век). Также Штурм провели комплекс косметологических процедур: устранили морщины в зоне декольте с помощью инъекций гиалуроновой кислоты, инъекции ботокса помогли избавиться от морщин.

Татьяна Васильева, актриса, 69 лет

ДО И ПОСЛЕ. ФОТО: EKATERINA TSVETKOVA/GLOBALLOOKPRESS.COM, INSTAGRAM.COM

Актриса начала делать пластические операции с 40 лет: корректировала форму носа, делала подтяжку лица и век. Поддерживает эффект мезотерапией (инъекции препаратов, оказывающих омолаживающий эффект). «Я иногда еду в метро и эксперимент провожу: ищу женщин моего возраста и размышляю, как бы я могла выглядеть. Понимаю, у меня профессия специфическая, а другим и в голову не приходит, да и потребности такой нет. Но что возможности нет — не поверю! Можно купить меньше сарделек, а на витаминные уколы накопить», — рассказывала актриса. Недавно она провела коррекцию формы подбородка — эта операция, по признанию Васильевой, была болезненной. Кроме того, чтобы закрепить эффект от предыдущих операций, Татьяна сделала подтяжку лица с помощью лазера.

Роза Сябитова, телеведущая, 54 года

ДО И ПОСЛЕ. ФОТО: НАТАЛЬЯ ЛОГИНОВА/PHOTOXPRESS.RU, PHOTOXPRESS.RU

За последние несколько лет Роза сделала липосакцию, подтяжку живота, коррекцию ягодиц, а также подтяжку нижних век. К новому сезону программы «Давай поженимся!» сваха в очередной раз усовершенствовала внешность. Летом Роза решилась на одну из самых модных на сегодня процедур — биоармирование. Это безоперационная методика коррекции и подтяжки лица. Если лицо не запущено, то эффект после этой подтяжки приятно удивит. Овал становится четким и не провисает, кожа будет более упругой, цвет лица — свежим и здоровым, а морщины разглаживаются. Роза довольна, а коллеги говорят, что она помолодела не 5-7 лет! Притом что специальные препараты при этой процедуре вводятся в кожу микроиглами с помощью особой технологии, подтяжку делают около часа. За неделю с лица сходят синячки — последствия биоармирования.

6 отечественных звезд прошлого, которым вновь удалось прославиться

Сегодня ты на гребне славы, о тебе пишут все газеты, твои песни звучат с экранов телевизоров, ты активно гастролируешь, а завтра о тебе уже никто и не вспомнит.. Так случилось со многими звездами 90-х, их жизнь круто изменилась, популярность прошла и надо было адаптироваться к жизни обычного человека. Но так произошло не со всеми, многие из них нашли в себе силы громко заявить о себе снова, кто-то с помощью творчества, а кто-то совсем по другому.

Натали

После исполнения своего самого успешного хита ”Ветер с моря дул» певица исчезла из поля зрения на целых 13 лет. Ну а вернулась уже с другим хитом «О Боже, какой мужчина!». С тех пор Натали востребована снова и ее любят и помнят. А в прошлом году певица родила третьего сына.

Наталья Штурм

Исполнительница одного хита «Школьный роман» переквалифицировалась в писательницу, но книги, которые она написала,популярностью не пользовались. Ее пригласили на шоу Первого канала «На 10 лет моложе», в котором она занялась своей внешностью и привела себя в форму с помощью косметических процедур и пластических операций. Результат настолько ее саму впечатлил, что она то и дело выкладывает в Сеть свои фотографии в стиле “ню”.

Алена Апина

Эту исполнительницу запомнили по хиту «Ксюша — юбочка из плюша». После развода со своим мужем, Апина решила кардинально изменить имидж и напомнить о себе. Ее последние клипы отличаются несколько откровенными сценами, чего ее поклонники совсем не оценили. Многие считали, что такое поведение совсем не соответствует возрасту певицы и вести себя надо бы уже скромнее.

Ольга Орлова

Бывшая солистка «Блестящих» после ухода из группы полностью растворилась в семье и иногда появлялась только на светских мероприятиях. Известие о том, что Орлова согласилась стать ведущей скандального шоу “Дом-2” удивило многих. Возможно гонорар, который пообещали Ольге был внушительным и она согласилась на такую спорную работу. По слухам, протекцию ей составил бывший муж, компания которого и снимает это шоу.

Данко

Певец запомнился, пожалуй, исполнением своего единственного хита “Мой малыш”, а после о нем ничего слышно не было. Теперь он постоянный участник и эксперт на шоу «Пусть говорят», в котором он впервые рассказал историю о своей больной ДЦП дочке. На подобных шоу Данко решает свои семейные проблемы и конфликты. Иногда он выступает в сборных концертах и в клубах.

Ирина Салтыкова

Внешне Ирина за последние лет 20 изменилась мало. Как о певице, о ней не слышно давно, но вот ее фото, которые она регулярно выкладывает в своем Интсаграм, пользуются большой популярностью у подписчиков.

«Лайфхак: способ летать в 2 раза дешевле.»

Доктор Барбара Штурм прикоснулась к Лос-Анджелесу с новым спа-салоном, который изменит правила игры

Доктор Барбара Штурм, немецкий ученый-молекулярник, стоящий за печально известным «лицом вампира» (любимым такими людьми, как Ким Кардашьян Уэст и Гвинет Пэлтроу), находится на что-то вроде мирового переворота. Ее одноименные медицинские шикарные продукты можно увидеть на тщательно отобранных туалетных столиках ИТ-девушек по всему миру, а только в прошлом году к ее флагману в Дюссельдорфе присоединился аванпост в Нью-Йорке. Теперь, после многих лет поисков идеального магазина, она наконец-то предлагает свои услуги на Западном побережье, открыв новый бутик и спа в Западном Голливуде Лос-Анджелеса.

Плавающий светильник висит над одной из трех лечебных кроватей.

Конечно, Город Ангелов идеально подходит для гуру по уходу за кожей, чьи процедуры уже давно стали популярными в сезоне награждений. «Я думаю, что здесь рождаются тенденции и обнаруживаются тенденции», — размышляет Штурм, которая недавно переехала в дом наверху в Беверли-Хиллз — в двух шагах от ее нового кирпичного дома на Норт-Алмонт-Драйв. То есть обширное пространство, в котором есть пять процедурных кабинетов, две инфракрасные сауны и выставочный зал (со свободно плавающими раковинами для мытья рук), спроектированное ее братом, архитектором Тобиасом Фрейтагом, станет испытательной площадкой для ее новейшей услуги : восстанавливающий массаж кожи головы, который предлагается наряду с классическими протоколами, такими как 45-минутная процедура для лица, вызывающая сияние, и лифтинговая процедура нового поколения, сочетающая точечный массаж и нанотехнологии.

Если какой-либо Ангелено еще не готов выйти за пределы своего дома, команда эстетиков Штурм продолжит предлагать виртуальные консультации, а консьерж-служба теперь доставит ее фирменные лакомства (включая ее новую линию профессионального уровня) напрямую. к любой двери Лос-Анджелеса. «Наши представления о том, что нам нужно в жизни, меняются». Штурм уступает. «Что определенно не изменилось, — продолжает она, — так это идея о том, что мы все еще хотим проводить техническое обслуживание в определенных областях». Считайте это красотой нового века — и кто лучше, чем доктор?Штурм возглавить атаку?

Фрейтаг применил акценты из бетона и латуни, чтобы воплотить в жизнь блестящее видение Штурма о Лос-Анджелесе.

Кто мы — Знакомство с нашими финансовыми консультантами

1978-2020

За свою выдающуюся карьеру Стюарт Мазер основал TMG, стремясь предоставить клиентам четкий путь к выходу на пенсию и обеспечить им полноценный «второй акт».

В 2011 году Стюарт покинул Morgan Stanley с активами в размере 150 миллионов долларов, находящимися на рассмотрении (AUA).Сегодня TMG выросла до более чем 6,8 миллиарда долларов в активах, находящихся под управлением (AUA), и до 5,6 миллиарда долларов в активах под управлением (AUM). Штаб-квартира в Чикаго с офисами в Атланте, Остине, Далласе, Хьюстоне, Ноксвилле, районе Филадельфии и присутствие в районе залива Сан-Франциско, Стюарт за последние девять лет построила фидуциарную фирму, обслуживающую состоятельные и сверхбогатые семьи и частные лица.

В сентябре 2020 года Barron’s включил TMG в список 100 лучших RIA-фирм США за 2020 год.В конечном итоге Стюарт был назван Barron’s одним из 100 лучших независимых финансовых консультантов в США, а в 2018 году три года подряд был включен в список 250 лучших консультантов Forbes за 2018 год и в список 300 лучших финансовых консультантов Financial Times. TMG недавно был назван одним из 15 ведущих RIA-лидеров по финансовому планированию 2020 года, занял первое место в рейтинге самых быстрорастущих RIA-фирм журнала Financial Advisor в 2019 году и занял 14-е место в списке Forbes Top 100 Wealth Managers в 2019 году.

Его резюме рассказывает только часть истории.Как могут подтвердить все, кто его знал, Стюарт был одним из самых добрых и порядочных людей, которые вошли в двери TMG, без эгоизма и только с энтузиазмом, чтобы вести бизнес, чтобы предоставить клиентам наилучшие возможности. Он коснулся многих жизней своей мудростью, смирением и щедростью. Он был привержен высочайшим принципам честности и справедливости, а TMG — это семейная фирма по управлению активами, принадлежащая наемным работникам.

Стюарт проявил храбрость, юмор, решимость и беспощадный дух, перенося операции и лечение, чтобы бороться с холангиокарциномой или раком желчных протоков.Развивая TMG, он продемонстрировал те же самые характеристики, которые помогли сформировать команду лидеров мирового класса, которая продолжит его видение и наследие для фирмы и ее клиентов, если он когда-нибудь сдастся. В результате Стюарт признал, что пришло время институционализировать бизнес и укрепить его исполнительную структуру, и в 2019 году пригласил Криса Беренса на пост генерального директора, заявив, что «с планами выхода на пять новых рынков в 2020 году руководство Криса будет позиционировать фирму для наш следующий этап стратегического роста.Его подтвержденный послужной список и обширный опыт в масштабировании бизнеса с помощью технологий, инноваций, а также организационного дизайна и структуры станут большим активом для The Mather Group ». В дальнейшем Крис продолжит тесно сотрудничать со всей командой TMG, чтобы развивать сильный импульс, обусловленный основным бизнесом фирмы.

TMG сам по себе является частью наследия Стюарта. Его кончина — потеря для его семьи, для всех его бывших коллег, для индустрии управления капиталом, а также для его близких и друзей.Мы всегда будем благодарны за пример, который он подал всем нам, и будем знать, что его дух будет жить дальше.

С нашей глубочайшей благодарностью и самыми заботливыми мыслями,

Команда TMG

Возраст взрослых пилоцитарных клеток астроцитомы

Чтобы получить представление о времени развития ПА, мы сначала проанализировали уровень заболеваемости ПА по возрастным группам. Известно, что некоторые опухоли головного мозга, такие как медуллобластомы Sonic Hedgehog, имеют бимодальное возрастное распределение, составляя большинство медуллобластом младенцев и взрослых, но лишь незначительную часть детских опухолей [18].В случае медуллобластом Sonic Hedgehog это бимодальное возрастное распределение предполагает наличие гетерогенности между опухолями у детей и взрослых [18]. Для ПА, однако, существует только один пик заболеваемости в раннем возрасте, который показывает резкое снижение до возраста 20 лет (рис.1), что намекает на меньшую гетерогенность между ПА у взрослых и детей по сравнению с другими опухолями, которые имеют две опухоли. отчетливые пики заболеваемости. Важно отметить, что снижение заболеваемости с возрастом справедливо как для инфратенториальных, так и супратенториальных ПА (рис.1). Важно понять, когда развиваются взрослые PA и из каких клеток они происходят.

Заболеваемость показана отдельно для пилоцитарных астроцитом, расположенных в супратенториальной (синий) или инфратенториальной (фиолетовый) областях мозга. Серая линия показывает общую заболеваемость всеми пилоцитарными астроцитомами, включая те, для которых не было информации о местонахождении.Показатели указаны на 100000 человек и скорректированы по возрасту в соответствии со стандартом Std Population 2000 года (возрастные группы согласно переписи P25-1130), если только количество зарегистрированных случаев не меньше 16 (например, после 59 лет для супратенториальных случаев и после 69 лет для инфратенториальные дела).

Анализы метилирования ДНК можно использовать для идентификации подтипов молекулярных опухолей и получения информации о происхождении опухолевых клеток [6]. Предыдущие исследования, анализирующие паттерны метилирования в PAs, показали, что наиболее значимые различия между опухолями связаны с областями мозга, в которых эти опухоли развиваются [7, 8].Чтобы идентифицировать потенциальные возрастные различия, которые иначе не были бы обнаружены из-за тесной связи между локализацией опухоли и паттернами метилирования, мы проанализировали отдельно инфратенториальные и супратенториальные PA. В общей сложности когорта включала 121 супратенториальный и 136 инфратенториальных образцов ткани (взрослые, подростковые и детские PA, а также контрольные ткани мозга для каждой области мозга, см. Дополнительную таблицу 1), проанализированных на массивах метилирования.

Анализ иерархической кластеризации выявил две различные группы супратенториальных ПА (рис.2а). Важно отметить, что первый подкластер (кластер s1) включал 17 взрослых из 20 пациентов, тогда как второй подкластер PA (кластер s2) содержал только четырех взрослых из 34 ( p <0,001, точный критерий Фишера). Средний возраст пациентов в кластере s1 составлял 19 лет по сравнению с 4 годами в кластере s2. При подразделении супратенториальных PA по точному расположению опухоли все PA из кластера s1 (включая подавляющее большинство взрослых PA) оказались полушарными PA. В кластере s2 (включая подавляющее большинство детских PA) только шесть опухолей, три детских и три взрослых PA были полушарными.Это открытие указывает на потенциальное влияние местоположения и возраста супратенториальных ПА. Напротив, мы не обнаружили какого-либо эффекта возраста или местоположения в инфратенториальных ПА, при этом детские и взрослые ПА сгруппированы вместе (рис. 2b, средний возраст 6 и 8 лет для двух кластеров i1 и i2, соответственно) и никакой конкретной опухоли. местоположение, доминирующее в одном кластере. Включение нормальных тканей мозга детей и взрослых в иерархический кластерный анализ подтвердило выявленные кластеры с таким же разделением между группами PA и дополнительными кластерами, содержащими нормальные ткани мозга (рис.3). Чтобы проверить стабильность кластеров, полученных с помощью иерархического кластерного анализа, мы вычислили значения вероятности начальной загрузки, которые соответствуют частоте идентификации данного кластера после повторной выборки начальной загрузки. Этот анализ подтвердил стабильность кластеров (дополнительный рис. 1a), как и анализ кластеризации, выполненный с использованием не только 1% наиболее вариабельных CpG, но и верхних 2 или 5% (дополнительный рис. 1b – e). Визуализация на графиках t-распределенного стохастического соседнего встраивания (t-SNE) выявила отчетливо изолированные кластеры нормальных тканей мозга (дополнительный рис.2) как для супратенториальной, так и для инфратенториальной выборок. Важно отметить, что супратенториальные ПА разделились на два основных кластера на графиках t-SNE, явно различающихся по пропорциям взрослых пациентов. Инфратенториальные PA педиатрических, подростковых и взрослых пациентов не разделялись на графиках tSNE. Даже при многомерном анализе, учитывающем локализацию опухоли, мы все же обнаружили возрастную разницу между супратенториальными ПА. Наиболее важно то, что кластер sI, состоящий в основном из педиатрических ПА, выявил среднюю разницу в возрасте более 10 лет по сравнению со вторым супратенториальным кластером sIV ПА (значение p <0.04, см. Дополнительную таблицу 2). Однако есть также сильный эффект из-за точного расположения опухоли в супратенториальных PA, при этом большинство полушарных PA когорты принадлежат к кластеру взрослых PA.

Иерархическая кластеризация, включающая супратенториальную или инфратенториальную когорту PA на основе супратенториальной ( a ) или инфратенториальной ( b ) когорты наиболее изменчивый один процент CpG (мера изменчивости: стандартное отклонение, мера расстояния: Пирсон, агломерация: палата .D). Указывается возраст пациентов в годах, точное местоположение опухоли, а также основные генетические изменения. В супратенториальном мозге кластер s1 обогащен PA взрослых полушарий ( a ). Напротив, в инфратенториальном мозге при кластеризации не обнаруживается никакого эффекта возраста или местоположения ( b ).

Иерархическая кластеризация, включающая супратенториальную или инфратенториальную когорту PA на основе супратенториальной ( a ) или инфратенториальной ( b ) когорты наиболее изменчивый один процент CpG (мера изменчивости: стандартное отклонение, мера расстояния: Пирсон, агломерация: палата .D). Анализ показывает четкое различие между опухолью и контрольной тканью мозга в обоих местах. Кроме того, кластеризация указывает на различие между кластерами PA sI и sIV, обогащенными для детских PA и взрослых полушарий, соответственно ( a ). В инфратенториальном мозге, напротив, педиатрические и взрослые PAs группируются вместе, с разными местоположениями опухолей в каждом подкластере ( b ).

В дополнение к иерархической кластеризации, основанной на наиболее вариабельных CpG внутри PA, мы также выполнили иерархический кластерный анализ на основе наиболее вариабельных CpG во всех контрольных образцах и образцах опухолей (дополнительный рис.3). Отнесение выборки к конкретным кластерам было почти идентично группам, полученным на основе наиболее изменчивых CpG только между PA (см. Рис. 2 и 3). Для супратенториальной когорты этот анализ показал два отдельных подкластера ПА с заметными различиями в отношении возраста пациентов, что подтверждает возрастные различия между супратенториальными ПА. Для инфратенториальной когорты PA четко отличались от контрольной выборки, но взрослые и педиатрические случаи не формировали отдельные кластеры, подтверждая наши выводы, связанные с иерархической кластеризацией на основе наиболее изменчивых CpG между PA в соответствующих местоположениях PA.Профили метилирования были независимо полезны независимо от мутаций драйвера, как предполагают аннотации генов-драйверов на графиках tSNE (дополнительный рис. 4). Более того, супратенториальные взрослые ПА все еще группируются отдельно после включения дополнительных глиом низкой степени злокачественности в анализ (например, плеоморфные ксантоастроцитомы, ангиоцентрические глиомы, центральные нейроцитомы, хордоидные глиомы, десмопластические инфантильные астроцитомы и ганглиоглиомы, олигодендроглиомы (дополнительные астропендимальные гигантские клетки).5).

Чтобы проверить, могут ли эффекты возраста и местоположения, наблюдаемые в супратенториальных PA, быть следствием различных пропорций неопухолевых клеток, присутствующих в опухолевой ткани, мы выполнили биоинформатический вывод для оценки фракций основных типов иммунных клеток в PA на основе наша когорта по метилированию [19]. Мы не обнаружили каких-либо серьезных различий в предполагаемых пропорциях типов иммунных клеток между разными возрастными группами (дополнительный рис. 6), что указывает на то, что влияние возраста и местоположения, выявленное в супратенториальных PA, вероятно, не зависит напрямую от иммунной инфильтрации.Для дальнейшего анализа потенциального происхождения наблюдаемой возрастной и связанной с местоположением кластеризации супратенториальных PA мы подтвердили результаты с помощью дополнительных статистических методов, которые подтвердили влияние возраста и местоположения (дополнительные рисунки 7 и 8). Кроме того, профили числа копий оказались более похожими в возрастных группах для инфратенториальных PA по сравнению с супратенториальными PA (дополнительный рисунок 9, дополнительная таблица 3).

Взятые вместе, наши анализы паттернов метилирования указывают на различия между взрослыми и педиатрическими PA в супратенториальном мозге, но не на существенных возрастных или локальных различий в инфратенториальном мозге.

Чтобы дополнительно проверить эту гипотезу с помощью независимого подхода, мы попытались определить возраст взрослых PA-клеток. Мы оценили момент времени образования взрослых PA путем измерения концентрации ¹⁴ C, полученной в результате испытаний ядерной бомбы, в геномной ДНК. Когда клетка генерируется, она интегрирует ¹⁴ C в синтезированную геномную ДНК с концентрацией, соответствующей концентрации в атмосфере в то время, что приводит к отметке даты на ДНК (рис. 4). Мы отобрали 14 образцов тканей для ретроспективного датирования рождения, в том числе пять взрослых и три детских PA с подтвержденным молекулярным диагнозом и характеризованные невропатологическим анализом (дополнительный рис.10), два нормальных образца мозжечка (отрицательный контроль, без оборота) и четыре образца глиобластомы (положительный контроль, значительный оборот из-за высокой скорости пролиферации). Характеристики этих тканей сведены в Таблицу 1, включая возраст человека при отборе образца, область мозга, из которой была взята ткань, чистота представляющих интерес клеток, генетические особенности опухолей и индекс пролиферации. Большинство проанализированных ПА располагались в инфратенториальном мозге, при этом 4/8 ПА — в мозжечке.Остальные образцы были взяты из менее распространенных участков для ПА, таких как область шишковидной железы (супратенториальный мозг), диэнцефальная область (супратенториальный мозг) и желудочки (третий желудочек, супратенториальный мозг; четвертый желудочек, инфратенториальный мозг). Обо всех основных генетических изменениях, обнаруженных в этих PAs, сообщалось ранее (Таблица 1), включая редкие изменения, такие как мутации KRAS [20].

После выделения ядер из опухоли и контрольных тканей мозга извлекается ДНК и измеряется содержание ¹⁴ C в каждом образце с помощью масс-спектрометрии на ускорителе. Содержание ¹⁴ C в ДНК каждого образца обеспечивает отметку даты, чтобы оценить, когда образовалась опухоль. Черная кривая показывает уровни ¹⁴ C в атмосфере, которые оставались стабильными в течение долгих периодов времени, за исключением большого прибавления ¹⁴ C с 1955 по 1963 год из-за испытаний ядерной бомбы.Дата рождения человека и дата операции обозначены желтой и оранжевой вертикальной линией на графике соответственно. Концентрация ¹⁴ C в геномной ДНК из интересующей популяции клеток измеряется с помощью масс-спектрометрии на ускорителе (показана горизонтальной синей линией). Измеренное значение ¹⁴ C связано с атмосферными уровнями (черная кривая), чтобы установить, в какой момент времени соответствует значение ¹⁴ C (обозначено вертикальной синей линией).Год отсчитывается по оси x , что дает дату рождения популяции ячеек. ¹⁴ Уровни C в современных образцах по соглашению даны по отношению к универсальному стандарту и скорректированы на радиоактивный распад, давая значение Δ ¹⁴ C.

Мы оценили среднюю дату образования клеток в каждой выборке и рассчитали для каждой два типа доверительных интервалов (рис.5). Во-первых, мы рассчитали доверительные интервалы, отражающие ошибку измерения масс-спектрометрического анализа на ускорителе (показаны темно-синей заливкой вокруг «даты рождения» каждого образца). Во-вторых, мы смоделировали наихудшие сценарии, учитывая, помимо ошибки измерения, возможные загрязнения ткани, например, неопухолевые клетки, возраст которых может соответствовать возрасту отдельных или современных клеток, созданных непосредственно перед взятием образца, в два крайних сценария (показаны светло-синей штриховкой).

Черная кривая показывает значения концентрации ¹⁴ C в атмосфере Северного полушария с 1890 года. Используя эту кривую и экспериментально определенную Δ ¹⁴ C для данных образцов детской PA ( a — c ), d нормальный мозжечок, e глиобластома, можно вычислить дату, когда были получены клетки из соответствующего образца ткани (синие линии).Кроме того, для каждого донора ( a — e ) указывается дата рождения человека (желтый цвет) и дата операции (оранжевый цвет, идентичный дате взятия пробы). Более подробную информацию об этих образцах можно найти в Таблице 1: и — e соответствуют идентификаторам образцов 1–5 соответственно. Доверительные интервалы отражают ошибку измерения акселераторной масс-спектрометрии «даты рождения» образца (синяя заливка) и сценарий наихудшего случая, включая возможное загрязнение неопухолевыми клетками (ненейронные клетки мозжечка в d ) в прибавка к погрешности измерения (голубая штриховка). ¹⁴ Уровни C в современных образцах по соглашению даны по отношению к универсальному стандарту и скорректированы на радиоактивный распад, давая значение Δ ¹⁴ C.

Для детских PA расчетная дата рождения опухолевых клеток была близка к дате операции, как и ожидалось, из-за короткого промежутка времени между рождением человека и сбором образца (рис. 5a – c). Для педиатрического пациента с ПА 2 сравнительно недавний сбор образцов в сочетании с очень коротким промежутком времени в 2 года между датой рождения человека и сбором образцов достигли технического предела метода.Как отмечалось ранее, точность индивидуальных датировок составляет около ± 2 лет, с вариациями в зависимости от даты сбора выборки и даты рождения человека [11]. Однако для педиатрических пациентов 1 и 3 с большим промежутком времени между рождением людей и сбором образцов расчетная дата образования опухолевых клеток соответствовала дате операции. Как и ожидалось, средний возраст клеток из нормальных тканей мозжечка, используемых в качестве отрицательного контроля, соответствовал возрасту индивидуумов из-за низкого обновления в нейронах мозжечка после рождения (рис.5d и дополнительный рис. 11). В образце взрослой глиобластомы, использованном в качестве положительного контроля, как и ожидалось для опухоли с высоким индексом пролиферации, средний возраст клеток был всего на 3 года моложе времени сбора образца. В соответствии с этим, анализ эволюционной траектории взрослых глиобластом показал, что инициация опухоли, вероятно, начинается за два-семь лет до постановки диагноза [21]. В образцах детской глиобластомы, использованных в качестве положительного контроля, средний возраст клеток был очень близок ко времени сбора образца, что соответствует детским опухолям с высоким индексом пролиферации (дополнительный рис.11). Взятые вместе, эти результаты показывают, что мы можем применить этот подход для оценки возраста взрослых ПА.

Затем мы показали, что подгруппа взрослых PA возникла, по крайней мере, за 10–20 лет до постановки диагноза (рис. 6a, b). Средний возраст опухолевых клеток у этих пациентов был далек от даты операции, и часть этих опухолевых клеток должна была быть намного старше этого среднего возраста. Опухоль, вероятно, возникла уже в детстве, а не из клетки-предшественника, присутствующей во взрослом мозге.Напротив, для других взрослых PA средний возраст опухолевых клеток был очень близок к дате постановки диагноза (рис. 6c – e). Для пациента 10, который родился на восходящем наклоне импульса бомбы, дату образования опухолевых клеток теоретически можно было сопоставить с пиком бомбы в двух местах. Несмотря на то, что этот случай не может быть разрешен без двусмысленности, поскольку ПА пинеальной железы обычно приводят к ранним симптомам [22], мы считаем маловероятным, что опухоль могла развиться в раннем возрасте и оставалась невыявленной в течение трех десятилетий.В общем, промежуток времени от развития опухоли до обнаружения симптомов и диагностики может быть связан с локализацией опухоли, при этом ожидается, что опухоли, развивающиеся близко к средней линии, могут вызвать симптомы раньше.

Черная кривая показывает значения концентрации ¹⁴ C в атмосфере Северного полушария с 1890 года. Используя эту кривую и экспериментально определенную Δ ¹⁴ C для данных образцов взрослых ПА ( a — e ), можно вычислить дату, когда были получены клетки из соответствующего образца ткани (синие линии).Кроме того, для каждого пациента ( a — e ) указывается дата рождения пациента (желтый цвет) и дата операции (оранжевый цвет, идентичный дате взятия пробы). Более подробную информацию об этих пациентах можно найти в Таблице 1: , — и соответствуют идентификаторам PA 6–10 соответственно. Доверительные интервалы отражают ошибку измерения «даты рождения» опухоли с помощью масс-спектрометрии с ускорителем (синяя заливка) и наихудший сценарий, включающий возможное загрязнение неопухолевыми клетками в дополнение к ошибке измерения (голубая заливка). ¹⁴ Уровни C в современных образцах по соглашению даны по отношению к универсальному стандарту и скорректированы на радиоактивный распад, давая значение Δ ¹⁴ C.

Интересно, что взрослые ПА, датированные «старыми опухолями», развивались в мозжечке (инфратенториальном мозге), тогда как взрослые ПА, датированные близкой к дате операции, развивались в других областях мозга. Несмотря на то, что мы не можем делать обобщения из-за размера когорты, это различие, выявленное ретроспективным датированием рождения, подтверждает эффекты возраста и местоположения, наблюдаемые в паттернах метилирования ДНК супратенториальных PA, но не инфратенториальных PA.Взятые вместе, это первое свидетельство того, что по крайней мере часть взрослых ПА развивается в раннем возрасте. Наши данные предполагают, что взрослые и детские PA, развивающиеся в мозжечке, тесно связаны и потенциально развиваются из ранних клеток-предшественников. Супратенториальные ПА могут иметь возрастные и локальные различия.

Домашняя страница | K&L Gates

Отрасли и услугиАкадемические медицинские центры (AMC), реклама и маркетингАэрокосмическая промышленность, агробизнес, Agtech, AIM — ведущий в мире растущий рынок на Лондонской фондовой бирже, американское законодательство Индии, противодействие взяточничеству и коррупции, антимонопольное законодательство, конкуренция и регулирование торговли, управление активами, искусственный интеллект, управление активами и машинное регулирование. и инвестиционные фондыАвтомобильный транспортАвиация ФинансированиеПреимущества и ESOPСоветы и азартные игрыСоблюдение биометрических данных и защитаБрокеры-дилерыКапитальные рынкиКапитальные рынки и производные инструментыКлассовая защита от судебных споровКоллективный трудовой и производственный советКоммерческое владение, лизинг и управлениеКомплексные коммерческие судебные разбирательства по инфраструктуре и инфраструктуре строительства и спорам ФинансыКорпоративные источники энергии и устойчивостьКорпоративное управлениеКорпоративный Т axКибербезопасность и конфиденциальностьАналитика данныхЗащита данных, конфиденциальность и безопасностьРынки долгового капиталаЦифровые активы, технология блокчейн и виртуальные валютыЦифровое планирование и реагирование на кризисыЦифровое здоровьеНедоступная недвижимостьЭкономические стимулыАнализ электронных открытий и технологии (e-DAT) Развивающийся рост и венчурный капиталМенеджеры по развитию и развитию венчурного капитала ДолиТрудовые споры и расследованияПроблемы с занятостью в деловых операцияхЭнергетикаЭнергетические спорыФинансирование энергетики и распределенные ресурсыЭнергия, инфраструктура и ресурсыОкружающая среда, земля и природные ресурсы УслугиПолитика в области финансовых услугИзобразительное искусство и культурные ценностиФинтехКредитование финансовых технологийРыболовство и аквакультураЕда и напиткиПитание, лекарства, медицинские приборы es, and Cosmetics (FDA) Франчайзинг Общее производство Глобальное распространение Решения для работодателей Глобальное регулирование финансовых услуг Правительство и государственные закупки Государственные контракты и политика закупок Аппаратное обеспечение и полупроводники Здравоохранение и FDA Мошенничество и злоупотребления в сфере здравоохранения (U.S.) Споры между плательщиками медицинских услуг и поставщиками медицинских услуг (США) Сектор здравоохранения Хедж-фондыУчреждения высшего образованияБольницы и системы здравоохраненияКонсультации и соблюдение требований в отношении человеческих ресурсовГидрогенИммиграцияИнституциональные инвесторыВзыскание страхования и консультированиеИнтеллектуальная собственностьВнутренние расследованияМеждународный арбитражМеждународная торговля: CFIUS, санкции и контроль за финансированием Государственный арбитраж IP Судебные разбирательстваЗакупки и управление портфелем IPИсламские финансыКомпания K&L Gates Trial AcademyЛаборатория, аптека и медицинское оборудование длительного пользованияБезопасность труда, занятости и рабочего местаПользование, планирование и зонирование сжиженного природного газаУправление спорами и разрешение споровЭксклюзивные продукты и модаМагистральная инфраструктураПартнерство с производством Сделки и финансыMass TortMergers and AcquisitionsMetals Manu факторинг и производство Горнодобывающая и металлургическая промышленностьНекоммерческие организацииОффшорное строительствоОффшорная ветроэнергетикаЗоны возможностей для добычи нефти и газа (ОЗ) Платежи, банковское регулирование и потребительские финансовые услугиФармацевтика и биофармацевтические судебные разбирательстваФармацевтические препараты и биотехнологииФармацевтические препараты, биологические препараты, жилищное обеспечение и медицинское обслуживаниеПолитика и регулирование -Грант-патентыМощностьПроизводство и передача электроэнергииЧастный капиталФонды частного капиталаОперации с частным капиталомОтветственность за продуктПрофессиональная ответственностьProptechГосударственные компанииГосударственные финансыГосударственная политика и правоЖелезнодорожный транспортНедвижимостьПриобретение и распоряжение недвижимостьюРазвитие и строительство недвижимостиРабота с недвижимостью, Финансирование недвижимого имущества Правоприменение финансового регулирования национализация и структурированное финансированиеПраво в области социальных медиаПространствоСпециализированная химияСпортУстойчивая экономикаТехнологииТехнологии Транзакции и снабжениеТелкоТранспорт (производство) Транспорт и логистикаТранспортные финансыТранспортная инфраструктураU.S. Расследования Конгресса США Закон и политика в области национальной безопасности Зарегистрированные инвестиционные компании

ДолжностьАдминистративный директорПомощникКонсультантСоветникСоветник по правительственным вопросамАналитик по правительственным вопросамСоветник по государственным деламЮрист

OfficeAustinBeijingBerlinBostonBrisbaneBrusselsCharlestonCharlotteChicagoDallasDohaDubaiFort WorthFrankfurtHarrisburgHong KongHoustonLondonLos AngelesLuxembourgMelbourneMiamiMilanMunichNashvilleNew YorkNewarkOrange CountyPalo AltoParisPerthPittsburghPortlandRaleighResearch Треугольник ParkSan FranciscoSao PauloSeattleSeoulShanghaiSingaporeSydneyTaipeiTokyoWashington DCWilmington

РегионАзияАвстралияЕвропа Ближний ВостокЮжная АмерикаСША

Вход в бар Допускается только в случаях, указанных ниже.Не допускается в округе Колумбия. Под руководством члена Коллегии адвокатов округа Колумбия. Допущен к практике в Великобритании, адвокат и солиситор, Малайзия, адвокат и солиситор, Сингапур, арбитр Китайской арбитражной ассоциации, Тайвань, поверенный Высокого суда Южной Африки. штата Телангана, Индия, Бар Алабамы Бар Алабамы (Неактивный) Бар Аляски Бар Аляски (Неактивный) Бар Аризоны Бар Брюсселя Бар Калифорнии Бар Калифорнии (Неактивный) Бар Колорадо Бар Коннектикута Бар Коннектикута (Неактивный) Бар Д.C. (Неактивный) Бар округа Колумбия (на рассмотрении) Бар штата Делавэр Бар Дании Бар округа Колумбия Бар Флориды Бар Франкфурта Бар Джорджии Бар Джорджии (Почетный) Бар Германии Бар Гавайев Бар Гавайев (Неактивный) Бар Айдахо Бар Иллинойса Бар Иллинойса (Неактивный) ) Бар штата Иллинойс (на рассмотрении) Бар Индии Бар штата Индиана (неактивный) Бар штата АйоваБар ИзраиляБар СтамбулаБар ИорданииБар КанзасаБар КентуккиБар ЛуизианыБар штата МэнБар МэрилендаБар Мэриленда (неактивный) Бар штата МассачусетсБар штата Массачусетс (неактивный) Бар штата Мессина Мичиган Бар Миннесоты Бар Миннесоты (Неактивный) Бар Миссисипи Бар Миссури Бар Миссури (Неактивный) Бар Монтаны Бар N.Каролина (Неактивный) Бар Нью-Гэмпшира Бар Нью-Джерси Бар Нью-Йорка Бар Нью-Йорка (Ожидание) Бар Северной Каролины Бар Северной Каролины (Ожидание) Бар Огайо Бар Огайо (Неактивный) Бар Оклахомы Бар Орегона Бар Орегона (Неактивный) Бар Памплона, ИспанияБар ПарижаБар ПенсильванииБар Пенсильвании (Неактивный) Бар Народной Республики КитаяБар Род-АйлендаБар РимаБар Южной Каролины (Неактивный) Бар СингапураБар Южной КаролиныБар Испании (Неактивный) Бар ТайваняБар ТеннессиБар Теннесси ( Неактивный) Бар Техаса Бар Техаса (Неактивный) Бар Техаса (Ожидание) Бар Вермонта Бар Вирджинии Бар Вирджинии (Неактивный) Бар W.Вирджиния (бездействующая) Коллегия адвокатов Вашингтона Коллегия Вашингтона (бездействующая) Коллегия адвокатов Вашингтона (ожидает рассмотрения) Коллегия адвокатов Западной Вирджинии Бар Висконсина Барристер и солиситор Высокого суда Новой Зеландии (не практикующий) Барристер и солиситор, Юридическое общество Онтарио, Канада Барристер и солиситор , Новая Зеландия Барристер, Англия и Уэльс (не практикующий) Барристер, Внутренний Темпл Барристер, Мидл Темпл Барристер, Lincoln’s InnBenrishi, зарегистрированная в Японской ассоциации патентных поверенных Общественный бухгалтер Палата налоговых консультантов Мюнхена Палата налоговых консультантов Гессена Дубайский департамент по правовым вопросам Работающий барристер, Англия и Уэльс Англия и Уэльс — зарегистрированный европейский юрист Англия и Уэльс — зарегистрированный иностранный юрист Европейское патентное бюро (EPO) Совет по интеллектуальной собственности Европейского Союза Федеральный суд Индонезии Коллегия адвокатов, иностранный юридический консультант, Сан-Паулу, Бразильская коллегия адвокатов, иностранный юридический консультант, штат Техас, уполномоченный заниматься юридической практикой в ​​Англии и Уэльсе, иностранный практикующий юрист, имеющий право заниматься сингапурским правом (коммерческое, корпоративное финансирование и корпоративное право) и иностранным правом в Сингапуре, Немецкое бюро по патентам и товарным знакам. (GPTO) Квалифицированный греческий юрист Высший суд Австралии Высокий суд Новой Зеландии Гонконг Сертифицированный общественный бухгалтер в Италии Коллегия адвокатов Италии Кассационный суд Японии (Дай-ичи Токийская коллегия адвокатов (Гайкокухо-Дзиму-Бенгоши — зарегистрированный иностранный адвокат)) Япония (Токийская коллегия адвокатов Дай-ичи) Япония (Дай-ни Токийская коллегия адвокатов (Гайкокухо-Дзю-Бенгоши — зарегистрированный иностранный юрист)) Япония (Дай-ни Токийская коллегия адвокатов) Япония (Токийская коллегия адвокатов) Корейское патентное общество адвокатов Ирландии Юридическое общество Шотландии Юридическое общество Верхней Канады Юридический советник, Варшава в Южной Каролине в качестве иностранного консультанта по правовым вопросам, Люксембургская коллегия адвокатов, Квалифицированный юрист в Люксембурге (Список IV), Малайский язык. Сиа Милан Бар Высокий суд Северного Гаутенга, Южно-Африканская Республика Не допускается в Калифорнии Не допускается во Флориде Не допускается в Иллинойсе Не допускается в Массачусетсе Не допускается в Нью-Джерси Не принимается в Нью-Йорке Не допускается в Северной Каролине Не допускается в Орегоне Не допускается в Пенсильвании Не допускается в штате Вашингтон в Теннесси в соответствии с Правилом 7, Статьей X, Разделом 10 Верховного Суда Теннесси.07 (a) ожидает допуска к практике в Теннесси Зарегистрированный иностранный юрист Зарегистрированный иностранный юрист в Управлении по регулированию солиситоров в Англии и Уэльсе Зарегистрированный иностранный юридический консультант Зарегистрированный иностранный юридический консультант в Бразилии Зарегистрированный иностранный юридический консультант, Республика Корея Старшие суды Англии и Уэльса Представитель высших судов Англии и Уэльс Солиситор Верховного суда Гибралтара Солиситор, Брюссельская коллегия адвокатов (голландская секция, список ЕС) Солиситор, Англия и Уэльс (не практикующий) Солиситор, Англия и Уэльс (с более высокими правами слушания в гражданских и уголовных судах) Солиситор, Гонконг Ирландия Солиситор, Шотландия Солиситор-адвокат (Высшие гражданские и уголовные права) Солиситор-адвокат (Высшие гражданские права) Государственное управление интеллектуальной собственности Китайской Народной Республики Верховный суд Англии и Уэльса Верховный суд Нового Южного Уэльса Верховный суд Северной территории Верховный суд Квинсленда Верховный суд Юга Австралия Верховный суд Тасмании Верховный суд столичной территории Австралии Верховный суд Виктории Верховный суд Западной Австралии Стажер коллегии адвокатов Фоджи Стажер Миланской коллегии адвокатов.S. Таможенный брокер, США по патентам и товарным знакам,

ШколаАбердинский университетУниверситет Адама Мицкевича в ПознаниУниверситет АдельфиПриемная комиссия Нового Южного Уэльского технологического института ВВСЭкс-ан-Провансский юридический факультетЭкс-Марсельский университетЮридическая школа АльбаниКолледж АльбионАллегениАмериканский университетАмериканский университет БейрутаАмериканский университет Вашингтонский государственный юридический университетАпплиссонский государственный университет Юридический колледж Юридический колледжАризонский государственный университет с отличиемКолледж с отличиемАссумпенционный колледжАстонский университетОбернский университетКолледж в августеОбзорный университет им. Юридический колледж университета Бенедиктинский университет им. Бенджамина Н.Юридическая школа КардозоУниверситет БентлиБерлинБилкентский университетБингемтонский университетБиркбекский колледж, Лондонский университетБирмингемский городской университетБлумсбургский университетБоккониУниверситет БоккониЮридический факультет БоккониГосударственный университет БуазУниверситет БондаБостонский колледжЮридический факультет Бостонского колледжаЮридический факультет Бостонского университетаБостонский колледжЮридический колледж БоудоинчесЮридический колледж Боудинчес Юридический университет Боудинчес Юридический колледж Боулинга , Оксфордский университет, Университет Бригама Янга, Медицинская школа Брайтона и Сассекса, Бруклинский колледж, Бруклинская школа права, Университет Брауна, Колледж Брина Мора, Юридический факультет Бусериуса, Гамбург, Университет Бакнелла, Университет Буэна Виста, Бизнес-школа, Sole 24 Ore of Milan, Калифорнийский государственный университет, Нортридж, Калифорнийский технологический институт, Калифорнийский политехнический университет, Государственный университет Восточного залива, Калифорнийский государственный политехнический университет, Государственный университет Восточного залива, Калифорнийский политехнический университет, Государственный университет Восточного залива , Сакрамены Калифорнийский государственный университет, Сан-БернардиноКалифорнийский государственный университет, Сан-МаркосКалифорнийская западная школа праваКэлвин-колледжКембриджский университетКембриджский университетКэмпбеллский университет, Юридический факультет Нормана Адриана ВиггинсаКанисиус-колледжКарлтон-колледжКарнеги-Меллонский университетКейс Вестерн-Резервный университетКейс-Вестерн-Резервный юридический факультетКатолический университет АмерикиКатолический университет АмерикиКатолический университет ЛёвенКатолический университет Святого Сердца МиланаЦентральный колледж Университета Сан-ПаблоУниверситет ЧапманаЮридический факультет Чарльстонского университетаТехнологический университет ЧэндуЧикаго-Кентский юридический колледж Иллинойского технологического институтаКитайский университет ЦзилянаКитайский университет политологии и праваУниверситет Чун Юань École Supérieure des Affaires Городской колледж Нью-Йорка Городской университет Гонконга Городской университет, Лондон Колледж Клермонта Маккенны, Университет Клемсона ГородКливлендский государственный университетКолледж КолбиКолледжский университетКолледж ЧарльстонаКолледж Европы, БрюггеКолледж праваКолледж праваКолледж праваКолледж права Англии и УэльсаКолледж права, БирмингемКолледж права, БрисбенКолледж права, Лондонский колледж права, Колледж права Гейтса, Колледж права в Лондоне, Колледж права Гейт, Колледж права Гейтса, Колледж права в Лондоне, Колледж права Гейт, Колледж права Гейтса , СиднейКолледж права, ВикторияКолледж Нью-ДжерсиКолледж Святого КрестаКолледж Уильяма и МарииКолледж Уильяма и МарииКёльнКолледж КолорадоКолледж КолумбииКолледж Колумбийского университетаКолумбийский юридический факультетКолумбийский университетКоммуникационный университет КитаяКоннектикутский колледжКорнеллский университет химического факультета юридический факультет Корнеллского университета Дартмутский колледжДэвидсонский колледжДейкинский университетДеполский университетЮридический колледж деПолаКолледж ДикинсонаЮридический факультет Дикинсона Университета штата ПенсильванияДиллард Универ Дипломатическая школа при итальянском правительстве ПравоВосточно-китайский университет науки и технологийУниверситет Восточного ВашингтонаEcole Normale Supérieure de CachanУниверситет ЭлонУниверситет Эмори Юридический факультет Университета ЭразмаУниверситет Эразма в Роттердаме Эрскинский колледжESCP ЕвропаЕвропейский колледж Пармского университета Эксфорд, Юридический отдел Оксфордского университета Европейское отделение Пармского университета UniversityFaculté de Droit de Rennes, Университет Фэрфилда, Федеральный университет Баии, FINSIA Financial Se rvices Институт АвстралазииУниверситет ФискаУниверситет Флиндерса Южной АвстралииУниверситет Флориды A&M Атлантический университет Флориды Государственный университет Флориды Юридический колледж Флоридского государственного университетаФордэмский университет Юридический факультет Фордхэмского университетаФранкфурт a.Колледж М.Франклина и Маршалла Юридический центр Франклина Пирса Свободный университет Берлина Свободный университет БрюсселяФридрих-Александровский университет Эрланген-НюрнбергКатолический университет Фу ДженФуданский университетФурманский университетГаннонский юридический институтКолледж ЖеневыКолледж Джорджа ФоксаУниверситет Джорджа МейсонаЮридический факультет Университета Джорджа Мейсона Юридический факультет Вашингтонского университета Джорджа Мейсон SchoolGeorgetown UniversityGeorgetown университета юридического CenterGeorgetown университет Школа иностранных ServiceGeorgia Государственного UniversityGettysburg CollegeGonzaga UniversityGonzaga школа университета LawGordon CollegeGriffith UniversityGrove город CollegeHamilton CollegeHammHampshire CollegeHampton институт (ныне Hampton University) Harding UniversityHarvard CollegeHarvard Law SchoolHarvard Школа общественного HealthHarvard UniversityHarvard-Рэдклифф CollegesHaverford CollegeHawaii Тихоокеанского UniversityHeidelbergHigher регионального суд BambergHigher региональных веб l Суд БранденбургаВысший региональный суд ДюссельдорфаВысший региональный суд в ЛюнебургеВысший региональный суд БерлинаВысший региональный суд БрауншвейгаВысший региональный суд Франкфурта-на-МайнеВысший региональный суд ГамбургаВысший региональный суд КобленцаВысший региональный суд МюнхенаВысший региональный суд Регенсбургского университетаШкола юридического факультета Хстрарамского университетаГобровский университетский колледж Государственный университет им. Гумбольдта в Берлине, Государственный университет Идахо, Государственный университет Иллинойса, Уэслианский университет Иллинойса, Императорский колледж, Университет Индианы, Школа права Маурера, Университет Индианы, Университет Пенсильвании, Университет Индианы, Роберт Х.McKinney School of Law; Inns of Court; School of Law; Ассоциация практиков по вопросам несостоятельности (ныне ARITA); Институт делового права Экс-ан-Прованса; Институт исламского банковского дела и страхования; Государственный университет Айовы; Колледж Итаки; Университет Джеймса Кука; Университет Джеймса Мэдисона; Университет Джина Мулина; ГлавнаяУниверситет Джона КэрроллаКолледж уголовного правосудия Джона Джея Школа права Джона МаршаллаШкола углубленных международных исследований Джона ХопкинсаКолледж КаламазуКолледж КапланаКаплан ProfessionalKatholieke Universiteit LeuvenУниверситет КейоЮридический факультет Университета КейоКентский государственный университетКеньонский колледжКоролевский колледжКингстонский колледж Лондонского университета Лондонский университетКингский колледж Лондонского университета Школа права Кингтонского университетаКингтонский колледж Лондонского университета Холл, Оксфордский университет, Колледж Лафайет, Университет Ламара, Университет Ланкастера, Комитет по продлению правового статуса — Сиднейский университет, Общество юристов Южной Австралии. straliaLawrence UniversityLenoir-Райн UniversityLeo Cussens Центр LawLewis & Clark CollegeLewis & Clark Law SchoolLibera Università Internazionale дельи Studi SocialiLipscomb UniversityLondon Бизнес SchoolLondon школа экономики и политических ScienceLondon школа экономики LawLoyola колледжа в юридической школе MarylandLoyola — Лос AngelesLoyola Мэримаунт UniversityLoyola университет — ChicagoLoyola Университет Чикаго школа Университет Лойола, Мэриленд Университет штата Теннесси, Колледж Миддлбери, Колледж Миллса, Университет Монаша, Государственный университет Монтклера, Библейский институт Муди, Колледж Маунт-Холиок, Мюнхен, Университет Мутах, Университет Нанкай, Технологический университет Наньян, Национальный центральный университет, Национальный университет Чэнчи, Национальный университет Чиао-Тунг, Национальный университет Чанг-Ченг, Национальный университет Тайваня, Нью-Йорк, Юридическая школа Нью-Йорка, Нью-Йоркский юридический университет, Нью-Йорк, Юридическая школа Нью-Йорка, Нью-Йоркский юридический университет, Нью-Йоркский юридический университет, Нью-Йоркский университет права Юридический факультет Нью-Йоркского университетаНьюкаслский университет, Ньюкасл-апон-ТайнНьюманский университетФакультет права Центрального университета Северной КаролиныУниверситет штата Северная КаролинаУниверситет Северного парка Северо-Восточный университетШкола права Северо-Восточного университетаУниверситет Северного ИллинойсаЮридический колледж Северного Иллинойса Школа права Северного ИллинойсаСеверный Мичиганский университет Юридический факультет Ньюкасл-апон-ТайнСеверный Мичиган Трен t UniversityНюрнбергОберлинский колледжОберлинский колледжОберлинский колледжОберлинский университетОберлинский университетОльденбургОрегонский государственный университетОсманский университетОксфордский институт юридической практикиУниверситет ПейсФакультет права Тихоокеанского лютеранского университетаПацификеАспирантураПарижская школа Бар (EFB) Париж-Эстимильский государственный университет Кретей Юридический университет Валь-де-МарнПассинский государственный университет им. Университет Мендес-ФрансПиттсбургский государственный университетПлимутский государственный колледжУниверситет Пойнт-ПаркPontificia Universidade CatolicaПортлендский государственный университетПотсдамПринстонский университетПровиденс-колледжПурдьюский университетКвинслендский университет Лондона, юридический факультетКвинслендский университетКвинслендский технологический университетРадфордский университетРетехульский колледж Валленбергского институтаЛендзельский университетРегендарный университет Университет Рокхерста, Школа права Университета Роджера Уильямса, Школа права Папитто, Колледж Роллинза, Университет Рома Тре, юридический факультет, Технологический институт Роуза-Халмана, Королевский военный колледж, Королевское общество искусств, Лондонская школа права Рутгерса при Камдене, Школа права Рутгерса при Ньюаркском университете Рутгерса, Саарлендский университет, Сэлмон П.Юридический колледж ЧейзУниверситет Сан-ДиегоУниверситет Санта-КларыШкола права Университета Санта-КларыШкола праваНаучный факультет Юридического факультетаСкриппс-колледжУниверситет СиэтлаУниверситет СиэтлаШкола права Университета Сиэтла Институт ценных бумаг АвстралииСеульский национальный университетСетон Холл УниверситетСетон Холл Юридический факультетШанхайский институт иностранного языкаШанхайский университетШангайский колледж финансов и университета ФрамзербургаСимбургский университет финансов и университета Симпбенс УниверситетСингапурский университет менеджментаСкидморский колледжУниверситет Слиппери-РокСмит-колледжУниверситет СучоуУниверситет Сунг СилСофийский университетЮридический колледж Южного Креста Южный Кросс университетЮжный Иллинойсский университетЮжный методистский университетЮжный методистский университет Юридическая школа ДедманаЮго-западная юридическая школаАнсельм Колледж Университет Бонавентуры Университет Эдуарда Колледж Джона Фишера Иоанна Юридический факультет Университета Иоанна Колледж Иосифа Университет Иосифа Университет Луи Мартинский университет Колледж Мэри в Мэриленде, Стэнфордская высшая школа бизнеса, Колледж продвинутого управления, Юридическая школа Стэнфорда, Стэнфордский университет, Штат Бавария, штат Гессен, Государственный университет Нью-Йорка, Государственный университет Нью-Йорка, Государственный университет Нью-Йорка в Олбани, Государственный университет Нью-Йорка, Государственный университет Буффало, Нью-Йорк, Юридический факультет Буффало, Государственный университет Нью-Йорка, Стоуни-Брук, Стоунхилл КолледжСтутгартСаффолкский университет Юридический факультет Саффолкского университетаСаффолкский университет Sawyer School of ManagementSusquehanna UniversitySwarthmore CollegeSweet Briar CollegeSwinburne University of TechnologySyracuse UniversityЮридический колледж Сиракузского университета Юридический факультет Тель-Авивского университетаТемплский университет A&M Law School) Группа Accord Китайский университет Гонконга Цитадель Юридический колледж Йорка Государственный колледж Эвергрин Гаагская международная академия международное правоУниверситет Джонса ХопкинсаДжульярдская школаЯпонский юридический институт обучения и исследованийГосударственный университет ОгайоЮридический колледж МорицаОклендский университетЧикагский университет Юридическая школа Чикагского университета Гонконгский университет ХаллаКанзасский университет Ливерпульский университет Новый Южный Уэльс, Техасский университет, Техасский университет в Остине, Техасский университет в Далласе, Школа права Техасского университета, Токийский университет, Токийский университет, Школа права, Томас М.Юридическая школа Кули, Токийский технологический институт, Колледж Туро, Юридический центр Джейкоба Д. Фуксберга, Тринити-колледж, Тринити-колледж, Дублин, Тринити-лютеранский колледж, Тройский государственный университет, Университет Цинхуа, Университет Тафтса, Университет Тафтса, Факультет права и дипломатии, Флетчер, Университет Тафтса, Инженерный колледж, Юридический факультет Тулана, Морская академия охраны штата Тулан, Морская академия Соединенных Штатов, Морской колледж Соединенных Штатов, Морской колледж Соединенных Штатов, Юнион DeustoUniversità дельи Studi ди TorinoUniversita` Каттолика дель Sacro CuoreUniversite Католический де LouvainUniversite де GrenobleUniversité де ProvenceUniversity колледж DublinUniversity колледж LondonUniversity Lille IIUniversity LUISS Guido Carli RomeUniversity из AberdeenUniversity из AdelaideUniversity из AkronUniversity Акрон школы LawUniversity из AlabamaUniversity штата Алабама в HuntsvilleUniversity Алабама, TuscaloosaUniversity Аляски Фэрбенкс, Университет Олбани, Амстердам, Университет Аризоны, Университет Аризоны, Джеймс Э.Колледж права Роджерса, Университет Арканзаса, Университет Аугсбурга, Университет Оверни, Калифорния, Клермон-Ферран, Юридический факультет, Университет Балтимора, Университет Бата, Университет Байройта, Университет Бергена, Университет Бирмингема, Университет Болоньи, Университет Бонна, Университет Калифорнии, Университет Университета Университета Британского Университета Университета Университета Британского Университета Университета Университета Британского Университета Университета Университета Британского Университета Университета Британского Университета Университета Университета Британского Университета Университета Университета Британского Университета Университета Британского Университета Университета Британского Университета Университета Калифорнии Лос-Анджелес (UCLA) Калифорнийский университет, Колледж права Гастингса, Калифорнийский университет, Юридическая школа Ирвина, Калифорнийский университет, Беркли, Калифорнийский университет, Юридическая школа Беркли (Boalt Hall), Калифорнийский университет, Дэвис, Калифорнийский университет, Юридическая школа Дэвиса, Калифорнийский университет, Ирвинский университет Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) Школа права Университет Калифорнии, Риверсайд, Калифорнийский университет, Сан-Диего, Калифорнийский университет, Санта-Барбара, Калифорнийский университет, Санта-Крус, Кембриджский университет Кембриджского юридического факультета, Университета Кентербери, Университета Кейптауна, Южная Африка, Университета Центральной Флориды, Университета Центрального Ланкашира, Университета Центральной Оклахомы, Университета Цинциннати, Колледжа права, Университета Колорадо, Университета Колорадо, школы права, Университета Коннектикута, Университета Копенгагена, Университета Университета Кеннеди, Университета Кеннеди, Университета Кеннеди, Университета Кеннеди, Университета Кеннеди Дейтонский университет Дейтонская школа права, Университет Делавэра, Университет Дели, Университет Денвера, Университет Денвера, Юридический колледж Штурма, Университет Восточной Англии, Эдинбург, Университет Эссекса, Университет Эксетера, Университет Эксетера, Юридическая школа, Университет Флориды, Университет Флориды, Университет Флориды, Университет Флориды, Юридический колледж Университета Джорджии Глазго, Университет Геттингена, Университет Гранады, Университет Гринвича, Университет Хагена, Университет Гамбурга, Университет Ха waii Гавайский университет, Школа права Ричардсона, Университет Гейдельберга, Университет Хартфордшира, Университет Хьюстона, Юридический центр Университета Хьюстона, Университет Айдахо, Колледж права Университета Айдахо, Университет Иллинойса, Университет Иллинойса, Чикаго, Университет Иллинойса, Колледж Университета Университета штата Иллинойс, Юридический университет Университета штата Иллинойс, Университет штата Иллинойс, Юридический университет Университета штата Иллинойс, Университет штата Иллинойс Юридический колледж Айовы, Йоханнесбургский университет, Иорданский, Юридический университет Канзасского университета, Юридический университет Кента, Юридический университет Кентукки, Юридический колледж Кентукки, Юридический университет Кобе, Юридический университет Констанца, Университет Ла Верна, Университет Лозанны, Юридический университет, Лондонский университет, Юридический университет, Юридический университет, Лондонский университет Лестер, Университет Лейпцига, Университет Лимож, Лондон, Университет Лувен-ла-Нев, Юридический факультет, Университет штата Мэн, Университет Майнца, Университет Манчестера, Универси Университет Мэриленда, Университет Мэриленда, Университет Колледж-Парк, Университет штата Мэриленд, Школа права, Университет Массачусетса, Университет Массачусетса, Университет Амхерста, Университет Мельбурна, Университет Мемфиса, Сесил К.Юридическая школа Хамфриса, Университет Мемфиса, Юридическая школа Сесила К. Хамфриса, Университет Мессины, Университет Майами, Юридическая школа Университета Майами, Университет Мичигана, Юридическая школа Университета Мичигана, Университет Мичигана, Школа бизнеса Росса, Миланский университет, Миланский юридический факультет (Италия), Университет Миннесоты, Юридический университет Миннесоты, Университет Миннесоты, Университет Миннесоты Миссисипи, Университет Миссисипи, Школа права, Университет Миссури, Сент-Луис, Университет Миссури, Колумбия, Университет Миссури, Школа права Канзас-Сити, Университет Монтаны, Университет Мюнхена, Университет Мюнстера, Университет Намура, Университет Наварры, Университет штата Нью-Гас, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Гасда, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Гассада, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Йорк, Университет штата Нью-Йорк Нью-Гэмпшир, Университет Ньюкасла, Университет Северной Каролины, Университет Северной Каролины, Эшвилл, Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, Университет Северной Каролины, Школа права Чапел-Хилл, Университет Северной Каролины, Gr Университет Северной Каролины Школа бизнеса Кенана-Флаглера Университет Северной Каролины, Уилмингтон, Университет Северной Дакоты, Университет Нотр-Дам, Университет Нотр-Дам, Юридическая школа Университета Нотр-Дам, Университет Ноттингема, Университет Оклахомы, Университет штата Оклахома, Колледж права, Университет штата Орегон, Университет штата Орегон, Юридический университет штата Орегон Оттавский университет Оксфордский университет Падуи Университет Падуи, Италия Парижский университет Парижский университет — Дофин Парижский университет 2 Пантеон-Ассас Парижский университет I — Пантеон-Сорбонна Парижский университет II — Пантеон-Ассас Парижский университет Восточный университет Парижского университета Университета X Парижский университет Парижского университета Парижский XIII Университет Париж-Эст-Университет Пассау Университет Павии Университет Пенсильвании Юридический факультет Университета Пенсильвании Университет Перуджи Университет Феникса Университет Питтсбурга Университет Питтсбурга в Джонстауне Университет Питтсбурга Юридический факультет, Университет Пуатье, Потсдам, Университет Пьюджет-Саунд, Университет Пуны, Университет Квинсленда, Университет Ридинга, Университет Регенсбурга, Университет Ренна, Университет Род-Айленда, Университет Ричмонда, Университет Ричмонда Т.Школа права К. Уильямса, Университет Рочестера, Римский университет Ла Сапиенца, Римский университет Тор Вергата, Университет Ростока, Университет Саленто, Университет Сан-Диего, Школа права Университета Сан-Диего, Университет Сан-Франциско, Университет Сан-Франциско, Школа права, Университет Саскачевана, Университет Шеффилда, Университет Шеффилда, Университет Шеффилда, Университет Шеффилда, Университет Шеффилда Юридический факультет Университета Южной Австралии, Университета Южной Каролины, Университета Южной Каролины, Школы бизнеса Мура, Университета Южной Каролины, Школы права, Университета Саутгемптона, Университета Южной Калифорнии, Университета Южной Калифорнии, Школы права Гулда, Университета Южной Калифорнии, Школы права, Университета Южного Квинсленда, Университета Св.AndrewsUniversity Санкт ThomasUniversity из StrasbourgUniversity Страсбурга, Лондонская школа EconomicsUniversity из StrathclydeUniversity в SurreyUniversity из SussexUniversity из SydneyUniversity в TasmaniaUniversity из TechnologyUniversity технологии, SydneyUniversity из TennesseeUniversity Теннесси колледжа LawUniversity Уитуотерсрэнд, JohannesburgUniversity Толедо Колледж LawUniversity в TorontoUniversity из ToulouseUniversity из TrentoUniversity в TrierUniversity из TübingenUniversity Талса колледжа LawUniversity из TurinUniversity из UtahUniversity Юта колледжа LawUniversity из VermontUniversity в VersaillesUniversity из VictoriaUniversity из VirginiaUniversity Вирджинии школы LawUniversity колледжа Вирджинии в WiseUniversity из WalesUniversity Уэльса, CardiffUniversity из WarsawUniversity в WarwickUniversity из Вашингтон, Университет Вашингтона, Школа права, Университет Западного Лондона, Университет Западной Австралии, Университет Западной OntarioUniversity Висконсин закон SchoolUniversity штата Висконсин, MilwaukeeUniversity Висконсин-MadisonUniversity из WollongongUniversity в WolverhamptonUniversity из YorkUppsala UniversityUtrecht UniversityValparaiso школы университета LawVanderbilt права SchoolVanderbilt UniversityVanderbilt университета, Оуэн Высшей школы ManagementVassar CollegeVermont право SchoolVersailles Bar SchoolVictoria UniversityVictoria университета WellingtonVillanova UniversityVillanova школа университета Право Политехнический институт и университет Вирджинии Юридический факультет Амстердамского университета Уэйк-Форест Юридический факультет Университета Уэйк-Фореста Юридический факультет Университета Васэда Юридический факультет Вашингтонского университета и Джефферсон-колледж Вашингтонский университет и университет Ли Вашингтонский университет и юридический факультет Университета Ли Вашингтонский государственный университет Вашингтонский университет Вашингтонский университет в Санкт-ПетербургеЮридический факультет Вашингтонского университета Юридический факультет Уэйнского государственного университета Колледж УэлслиУэслианский университет Западно-Честерский университетУниверситет Вест-ЛибертиУниверситет Западной Вирджинии Юридический колледж Университета Западной ВирджинииУниверситет штата Западный КоннектикутУниверситет Западного КентуккиЗападный Мичиганский университет Юридический факультет КулиЗападный колледж Новой Англии Юридический колледж Западного ОрегонаЗападный государственный колледж Вашингтонский колледж Сиднейский университет Вестминстерский университет Вестминстерский колледж Вестминстерский университет Колледж УитманаКолледж УиттиераЮридическая школа УиттиераШкола права Содружества Университета Уайденер Юридический факультет Делавэрского университетаВисбаденЮридический колледж Уильяметт Юридический факультетУильям и Мэри Юридический колледж Уильяма МитчеллаУинтропский университетВофффордский колледжВустерский колледж, ОксфордЮридический факультет Йоркского университетаЮридический университет Йоркельского университета Университет Чжэцзян

LanguageAfrikaansAmerican Вход LanguageArabicArabic (египетский диалект) ArmenianBahasa (индонезийский) Bahasa (Малайзия) ChineseChinese (кантонский) Китайский (мандарин) Китайский (Shanghai) CzechDanishDutchEnglishFarsi (персидский) FrenchFujianeseGermanGreekGujaratiHakkaHebrewHindiHokkienHungarianItalianJapaneseKoreanLatinLithuanianLuxembourgishMalayMandarinNepaliNorwegianPersianPolishPortuguesePunjabiRomanianRussianSerbo-CroatianShanghaineseSpanishSwedishTaiwaneseTamil (Индия) TeluguThaiTigrinyaTurkishUkrainianUrdu (Пакистан)

Прием в суд Адвокат и солиситор, Верховный суд Сингапура Апелляционная палата Верховного суда Нью-Йорка Апелляционная палата Верховного суда Нью-Йорка, Первый судебный департамент Апелляционная палата Верховного суда Нью-Йорка, Третий судебный департамент Общественный суд Пенсильвании Апелляционный суд Онтарио Апелляционный суд Вирджинии Общая жалоба округа Аллегейни Апелляционный суд округа Колумбия Суды Международного финансового центра в Дубае Верховный суд Восточно-Карибского бассейна (Британские Виргинские острова) (не практикующий) Федеральный суд Австралии Федеральный суд Германии (BGH) в апелляционном производстве по делу о признании недействительным Федеральный патентный суд Германии (BPatG) Высокий суд Высокий суд Австралии ГонконгКорейские суды по делам о патентах, товарных знаках и промышленных образцах.Корейское ведомство интеллектуальной собственностиВысший суд Северной Каролины, округ Уэйк, округ 10Старшие суды Англии и УэльсаСингапурский международный коммерческий судВысший суд Верховного суда ПенсильванииВерховный суд в РимеВысший суд ИллинойсаВысший суд Нового Южного УэльсаВысший суд Северной территорииВерховный суд КвинслендаВерховный суд Соединенных Штатов Суд штата Виктория Верховный суд Западной Австралии Апелляционный суд по уголовным делам Армии США Суд по делам о банкротстве Центрального округа Калифорнии Суд США по банкротству округа Айдахо Суд США по банкротству округа Мэриленд Суд по банкротству Соединенных Штатов округа Массачусетс Суд по банкротству Соединенных Штатов для Округ Миннесота, Суд США по делам о банкротстве Восточного округа Калифорнии, Суд США по банкротству Восточного округа Нью-Йорка, Суд США по банкротству Восточного округа штата Нью-Йорк. Орт Каролина Суд США по банкротству Восточного округа Техаса Суд США по банкротству Восточного округа Вирджиния Суд США по банкротству Восточного округа Вашингтона Суд США по банкротству Среднего округа Флориды Суд США по банкротству Среднего округа Северной Каролины Банкротство США Суд Северного округа Калифорнии Суд по делам о банкротстве Северного округа Флориды Суд США по банкротству Северного округа Индианы Суд США по банкротству Северного округа Нью-Йорка Суд США по банкротству Северного округа Огайо Суд по банкротству США Северного округа Округ Техас, Суд США по банкротству Южного округа Флориды, Суд США по банкротству Южного округа Нью-Йорка, Суд США по банкротству Южного округа Техаса, Суд США по банкротству, Западный Ди. Строгий суд штата Мичиган Суд по делам о банкротстве Западного округа Нью-Йорка Суд США по банкротству Западного округа Северной Каролины Суд США по банкротству Западного округа Оклахома Суд США по банкротству Западного округа Пенсильвании Суд по банкротству США Западного округа Техаса Соединенные Штаты Суд штата по делам о банкротстве Западного округа Вашингтона Апелляционный суд США по делам вооруженных сил Апелляционный суд Соединенных Штатов округа Колумбия Апелляционный суд восьмого округа США Апелляционный суд одиннадцатого округа Апелляционный суд Соединенных Штатов для Федерального Округ s для седьмого округа Апелляционный суд Соединенных Штатов шестого округа Апелляционный суд Соединенных Штатов десятого округа Апелляционный суд Соединенных Штатов третьего округа Апелляционный суд Соединенных Штатов по искам ветеранов Федеральный суд Соединенных Штатов Суд по федеральным претензиям США Суд по международной торговле Округ США и банкротство Суды округа Айдахо Окружной суд Соединенных Штатов Центрального округа Калифорнии Окружной суд Соединенных Штатов Центрального округа Иллинойса Окружной суд Соединенных Штатов округа Аляска Окружной суд Соединенных Штатов округа Аризона Окружной суд Соединенных Штатов округа Колорадо Округ Соединенных Штатов Суд округа Колумбия Окружной суд Соединенных Штатов округа Коннектикут Окружной суд Соединенных Штатов округа Делавэр Окружной суд Соединенных Штатов округа Гавайи Окружной суд Соединенных Штатов округа Айдахо Окружной суд Соединенных Штатов Округ штата Мэн Окружной суд Соединенных Штатов округа Мэриленд Окружной суд Соединенных Штатов округа Массачусетс Окружной суд Соединенных Штатов округа Миннесота Окружной суд Соединенных Штатов округа Небраска Окружной суд Соединенных Штатов округа Нью-Гэмпшир Окружной суд Соединенных Штатов округа Нью-Джерси Окружной суд Соединенных Штатов округа Северная Дакота Окружной суд Соединенных Штатов округа Орегон Окружной суд Соединенных Штатов округа Род-Айленд Окружной суд Соединенных Штатов округа Южная Каролина Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Арканзас Окружной суд Соединенных Штатов Восточный округ Калифорнии Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Кентукки Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Луизианы Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Мичиган Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Нью-Йорка Йорк Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Северной Каролины Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Пенсильвании Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Теннесси Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Техаса Окружной суд Соединенных Штатов Восточного округа Вирджиния Окружной суд Соединенных Штатов Окружной суд США Восточного округа штата Висконсин Окружной суд Соединенных Штатов Среднего округа штата Алабама Окружной суд Соединенных Штатов Среднего округа Флориды Окружной суд Соединенных Штатов Среднего округа Луизианы Окружной суд Соединенных Штатов Среднего округа штата Флорида Северная Каролина Окружной суд Соединенных Штатов, Средний округ штата Пенсильвания, Окружной суд Соединенных Штатов, Средний округ штата Теннесси, Окружной суд Соединенных Штатов, Северный округ штата Алабама, Окружной суд Соединенных Штатов, Северный округ Калифорнии, Соединенные Штаты Америки. Окружной суд Соединенных Штатов Северного округа Флориды Окружной суд Соединенных Штатов Северного округа штата Джорджия Окружной суд Соединенных Штатов Северного округа Иллинойса Окружной суд Соединенных Штатов Северного округа Иллинойса, судебная коллегия Окружной суд Соединенных Штатов Северного округа Индианы США Окружной суд Северного округа штата Миссисипи Окружной суд Соединенных Штатов Северного округа Нью-Йорка Окружной суд Соединенных Штатов Северного округа Огайо Окружной суд Соединенных Штатов Северного округа Техаса Окружной суд Соединенных Штатов Северного округа Западной Вирджинии Окружной суд Соединенных Штатов Южный округ Алабамы Окружной суд Соединенных Штатов Южного округа Калифорнии Окружной суд Соединенных Штатов Южного округа Флориды Окружной суд Соединенных Штатов Южного округа Джорджии Окружной суд Соединенных Штатов Южного округа Иллинойса Единица ed Окружной суд штатов Южного округа Индианы Окружной суд Соединенных Штатов Южного округа Айовы Окружной суд Соединенных Штатов Южного округа Миссисипи Окружной суд Соединенных Штатов Южного округа Нью-Йорка Окружной суд Соединенных Штатов Южного округа Огайо Окружной суд Соединенных Штатов для Южного округа Техаса Окружной суд Соединенных Штатов для Южного округа Западной Вирджинии Окружной суд Соединенных Штатов для Западного округа Арканзаса Окружной суд Соединенных Штатов для Западного округа Луизианы Окружной суд Соединенных Штатов для Западного округа Мичигана Окружной суд Соединенных Штатов для Западного округа Нью-Йорка Окружной суд Соединенных Штатов Западного округа Северной Каролины Окружной суд Соединенных Штатов Западного округа Оклахома Окружной суд Соединенных Штатов Западного округа Пенсильвании Окружной суд Соединенных Штатов Западного округа Теннесси США Окружной суд Западного округа Техаса Окружной суд Соединенных Штатов Западного округа Вирджиния Окружной суд Соединенных Штатов Западного округа Вашингтона Окружной суд Соединенных Штатов Западного округа Висконсин Налоговый суд США Верховный суд штата Вашингтон

Новые иммунологические и генетические факторы, связанные с витилиго: обзор

1.Обзор

Витилиго — это многофакторное заболевание, для которого характерны недостатком или отсутствием пигментации кожи из-за потери или бездействие меланоцитов в базальном слое эпидермиса, слизистая оболочка или другие органы (1,2). Патогенез этого заболевания включает в себя конвергенцию генетических, экологических и метаболических факторов, а также аутоиммунных реакций (3). Клиническим признаком витилиго является: недостаток меланина и начальное проявление витилиго могут проявляются в виде преждевременного обесцвечивания или поседения волос (1,4).В на коже витилиго проявляется в виде гипохромных или ахромных пятен и патчи, количество и размер которых со временем увеличиваются (4). Эти депигментированные пятна и пятна может возникнуть на любом участке тела. Однако они наблюдаются больше часто вокруг отверстий, гениталий и участков, подверженных воздействию солнца (5). Понимание того, как и Почему формируются и расширяются очаги витилиго, имеет решающее значение. К разобраться в этих сложных процессах, необходимо понять как функционирует нормальный механизм пигментации и способствует гомеостаз организма.

Меланоциты

Меланоциты расположены в базальном слое (базальном слое). слой) эпидермиса, где они взаимодействуют через дендриты с кератиноциты (6). Эти клетки имеют две функции: i) производство меланина; и ii) роль в иммунная система (7). Количество меланоциты относительно постоянны, от 500 до 2000 меланоцитов / мм2 в коже. Меланоциты составляют ~ 5-10% клеток, расположенных в базальном слое эпидермиса (8).

Меланины, группа натуральных пигментов, производимых меланоциты, происходят из тирозина и непосредственно из дигидроксифенилаланин (ДОФА) (9).ДОФА является продуктом фермента тирозиназы (дифенолоксидазы), фермент меди, который использует молекулярный O2 для метаболизма ДОПА из тирозина. Воздействие УФ-света активирует тирозиназу в меланосомы; это начальный этап синтеза меланина (10) который встречается в меланоцитах (11). DOPA конвертируется в DOPA хинон и несколько промежуточных продуктов образуются до тех пор, пока индолехинон не будет производится и полимеризуется с образованием меланина (12). Эумеланин (коричневого или черного цвета) является наиболее распространенным продуктом у людей. Однако при наличии цистеин, эумеланин превращается в феомеланин (красный или желтый в цвет) (9,12,13).А сочетание, в основном меланина и каротина, окрашивает кожа, глаза и волосы (13). Меланин может поглощать широкополосный ультрафиолетовый свет и защищает клетки кожи от ультрафиолета B. радиационное (UVBR) повреждение, тем самым снижая риск канцерогенез. Кроме того, меланин обладает антиоксидантами и радикалами. очищающие свойства (14).

После синтеза в меланоцитах меланин хранятся в органеллах, называемых меланосомами, которые транспортируются в соседние кератиноциты, чтобы вызвать пигментацию (15). Кроме того, меланоциты служат роль в иммунной системе и экспрессия различных иммунных молекул, такие как толл-подобные рецепторы и провоспалительные цитокины и хемокины (15).Главным комплекс гистосовместимости (MHC) класса II находится только на профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC), в том числе меланоциты, дендритные клетки, макрофаги и В-клетки, в отличие от к широко распространенному классу MHC I, расположенному на большинстве клетки позвоночных (16). Стимулированные цитокинами меланоциты экспрессируют поверхностные белки, в том числе CD40, костимулирующий белок, экспрессируемый и требуемый APC, и молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM1) (15), эндотелиальная и трансмембранный белок, ассоциированный с лейкоцитами.ICAM1 облегчает лейкоцитарно-эндотелиальная трансмиграция и увеличивает риск метастаз меланомы (17). Кроме того, меланоциты экспрессируют многочисленные провоспалительные цитокины, включая IL-1, -3, -6 и -8, TNF-α и TGF-β (18,19). Кроме того, меланоциты секретируют цитокины после активации рецепторы распознавания образов, которые распознают связанные с микробами молекулярные структуры (MAMP). MAMP могут быть белками, углеводами или липиды из патогенных микроорганизмов, которые подвергаются иммунному ячейки (18).Меланоциты также могут активироваться цитокинами, секретируемыми другими соседними иммунными клетками (18).

UVA в основном отвечает за непрямое повреждение ДНК образование активных форм кислорода (АФК) (20). ROS производят однонитевые разрывы в ДНК и сшивки в белках ДНК (21,22). ДНК поглощает UVBR на длинах волн 245-290 нм (23). Следовательно, UVBR — это мощный мутаген (24). В Преобладающие образования ДНК представляют собой димеры циклобутан-пиримидина (CPDs) и 6-4 пиримидин-пиримидонов (6-4PPs).CPD и 6-4PP наиболее важные фотопродукты, индуцированные УФ-В излучением, с потенциалом мутагенные свойства, так как могут вызывать высокоспецифические мутации, такие как замены двойных оснований СС на ТТ и С на Т замены в дипиримидинах (25).

В следующих разделах описаны различные типы витилиго и какие факторы влияют на их возникновение и разработка.

Классификация витилиго

Согласно пересмотренной классификации витилиго Конференцией по консенсусу по глобальным проблемам Vitiligo (VGICC) опубликовано в 2012 г. (26), есть три признанные клинические формы витилиго: i) несегментарный; II) сегментарный; и iii) несекретные.В каждой из этих категорий есть дальнейшие подклассы, как описано ниже.

Несегментарное витилиго

Этот термин рекомендуется для всех несегментарных форм. витилиго со следующими подклассами: i) генерализованный витилиго, ранее называвшееся обыкновенным витилиго, часто двусторонний и представлен с симметричными пятнами и пятнами, поражение любой части тела; однако чаще всего руки, поражаются лицо и пальцы; ii) акрофациальное витилиго, которое ограничивается лицом, головой, руками и ногами; «Кончик губ» считается подкатегория, затрагивающая только кожные покровы губ и кончиков пальцев; iii) универсальное витилиго, поражающее 80-90% тела. поверхность; iv) витилиго слизистой оболочки, которое представляет собой депигментацию слизистые оболочки полости рта и половых органов; v) смешанное витилиго, которое относится к одновременное проявление сегментарного и несегментарного витилиго; и vi) редкие варианты, включая незначительное витилиго, фолликулярное витилиго и пунктат витилиго.

Сегментарное витилиго

Эта подклассификация представлена ​​в одностороннем порядке как асимметричное распределение пятен и пятен, как правило, вокруг средняя линия. Сегментарное витилиго может быть моносегментарным, бисегментарным. или многосегментный.

Неклассифицированное витилиго

Этот термин используется для обозначения не развивающихся поражений. в сегментарное или несегментарное витилиго после представления в течение 1-2 лет и включает следующие варианты: i) очаговое витилиго, относится к небольшим участкам кожи или депигментации слизистых оболочек; а также ii) поражение одного участка слизистой оболочки, которое влияет только на ротовую полость или слизистая оболочка половых органов.

Феномен Кебнера

Феномен Кебнера, также известный как изоморфный ответ относится к развитию поражений витилиго после травма. Эти поражения появляются на участке, ранее не затронутом витилиго (27). Кебнер Явление делится на следующие подтипы: i) тип 1, депигментированные области после травмы или травмы в прошлом году; II) тип 2А, депигментированные поражения в областях повторного давления или трение; iii) тип 2B, линейный, точечный или зубчато-депигментированный поражения в областях многократного давления или трения; и iv) тип 3, экспериментально индуцированные поражения из-за травмы, которые могут быть в дальнейшем подразделяется на поверхностное раздражение (уровень 1), поверхностное раздражение эпидермальная травма (уровень 2) и дермоэпидермальная травма (уровень 3) (27).

Дополнительная классификация витилиго: Стабильное и активное витилиго

Стабильное или активное витилиго классифицируют следующим образом: полезно для дерматологов при выборе стратегии лечения для пациентов. Эта классификация объясняет эволюцию поражения кожи. Витилиго считается активным, когда наблюдается рост предыдущие поражения, появление новых поражений и / или наличие конфетти-подобной депигментации или трихромных поражений (4,26,28). Временные рамки, используемые в качестве отсечки для стабильности или активности витилиго. варьируется у разных авторов, от 6 недель (29) до 2 лет (30).VGICC одобряет период в 1 год. (26).

Эпидемиология

Витилиго — наиболее распространенное расстройство депигментации, с глобальной распространенностью ~ 0,06-8,8%, согласно опубликованным данным с 1964 по 2017 год (31-35). Витилиго одинаково поражает мужчин и женщин (33). Однако есть различия в распространенность витилиго по географическим регионам. В страны с самой высокой зарегистрированной распространенностью — Индия (8,8%), Мексика (2,6-4%) и Япония (≥1,68%; рис. 1) (31,32,34,35).

Витилиго поражает молодых и пожилых людей. В средний возраст обращения составил 37,6 года в Китае (диапазон от 5 до 79 лет). лет) (36), а средний возраст проявление витилиго было 27,02 года в Пакистане (диапазон 5,5 месяцев до 82 лет) (37) и 26,4 лет в Мексике (от 7 месяцев до 74 лет) (38). Однако самый высокий уровень заболеваемости витилиго наблюдалось в детстве или молодом возрасте, достигая пика в 10-30 лет (39).

Сопутствующие заболевания

Роль аутоиммунитета при витилиго обусловлена высокая распространенность аутоантител против меланоцитов и одновременное наличие других аутоиммунных заболеваний, в том числе Тиреоидит Хашимото, сахарный диабет, болезнь Аддисона, очаговая алопеция и / или офтальмологические аномалии, такие как ирит (40-42).Эти ассоциации различаются в зависимости от возраста и пола. Например, Болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезнь Шегрена сообщалось, что синдром связан с витилиго у женщины, псориаз у мужчин (43) и миастения у молодых пациенты (<40 лет) (44). Во всем мире дисфункция щитовидной железы у пациентов с витилиго колеблется от 0 до 52%, согласно данным, опубликованным до 2012 г. (45). Sedighe et al (46) сообщили о наличии щитовидной железы. расстройства в 17.4% пациентов с витилиго и наиболее часто презентация была гипотиреозом в Иране. В Индии Gopal et al. al (47) сообщил гипотиреоз у 30% больных витилиго. В 2014 году наша в предыдущем исследовании сообщалось, что гипертиреоз, гипертония, атопия, сахарный диабет и очаговая алопеция были связаны с витилиго и что расстройство с наибольшей частотой было гипертиреоз в Мексике (22%) (38). Все вышеупомянутые расстройства по-видимому, связаны с аутоиммунитетом и генетическими факторами.

Повышенный уровень антимеланоцитов и антиядерных антитела и компонент 4 комплемента были описаны в Недавнее исследование на египетских пациентах с витилиго. Эти увеличенные уровни положительно коррелировали с тяжестью заболевания (48). Исследования по количеству аутоантитела у разных этнических групп пациентов с витилиго ограничены. Метаанализ 25 исследований методом случай-контроль сообщили, что антитиропероксидаза (АТПО), антитироглобулин (ATG), антинуклеарные, антижелудочные париетальные клетки (AGPCA) и антитела против надпочечников были значительно выше у пациентов с витилиго по сравнению с контрольной группой (49).Следовательно, необходимо учитывать особенности заболеваний, в том числе аутоиммунных заболевание щитовидной железы на аутоантитела к ATPO и ATG, пернициозная анемия и атрофия желудка из-за AGPCA у пациентов с витилиго (49).

Витилиго может поражать несколько членов одного и того же семья, указывающая на генетический риск. Среди пациентов с витилиго ~ 1/5 пациентов имеют как минимум одного близкого родственника, страдающего заболеванием (50). Сообщалось, что пациенты с семейным анамнезом витилиго подвергаются более высокому риску развитие этого заболевания в раннем возрасте по сравнению с теми, у кого нет семейный анамнез витилиго (38).Кроме того, Аленизи (51) выявил это кровное родство связано с увеличением числа случаев витилиго (51). Тем не менее картина наследования витилиго сложна, поскольку имеет множество причинных факторы (50).

Связь витилиго с аутоиммунным заболеванием. ответы дополнительно подтверждаются наличием лимфоцитов в дерма ранних поражений и аутоантитела против меланоцитов у многочисленных пациентов с активным витилиго (39,44). Кроме того, положительный ответ пациентов с витилиго на лечение иммуномодулирующими средствами, включая кортикостероиды и фототерапия, подтверждает, что ключевой аспект витилиго включает аутоиммунная реакция против факторов, участвующих в пигментации тканей и органов (52).

Факторы риска

Могут быть задействованы определенные внутренние или внешние факторы со способностью меланоцитов и кератиноцитов противостоять вредным эффекты.

Внутренние факторы

Два самых важных внутренних фактора, активация иммунной системы и наследственность, были обсуждалось выше. Примечательно, что еще один внутренний фактор риска витилиго. это рак. Фрэнкс и Слански (53) продемонстрировали риск развития рака у пациентов с аутоиммунные и хронические воспалительные заболевания.Кроме того, Асилиан и др. (54) сообщили о 73-летний пациент с впервые возникшим витилиго, у которого развилось рак пищевода через несколько лет после диагноза витилиго. Дополнительно Баласубраманян (55) сообщили о двух случаях витилиго, связанного с раком груди. Однако было ли витилиго следствием рака или же как рак, так и витилиго развились у этих пациентов из-за генетических расстройства остаются неизвестными. Генетические факторы, связанные с витилиго будут описаны в следующих разделах.

Внешние факторы

Множественные внешние факторы, включая солнечные ожоги, физические травмы, сельскохозяйственное и промышленное загрязнение, а также эмоциональный стресс, как сообщается, вызывает витилиго; следовательно, ряд этих факторов рассматривается как экологические факторы риска витилиго (56,57). Однако иногда установление причинно-следственной связи, а не только ассоциации сложно, и его следует оценивать на основе научных строгость это.

2. Иммунопатогенез витилиго

Иммунная гипотеза подтверждается несколькими факторы, включая связь с аутоиммунными заболеваниями, органоспецифические антитела, антитела против антигенов в меланоциты и участие иммунных клеток.

Аутоантитела и антигены

Некоторые антитела к меланоцитам связаны с распространение болезни. Отложения IgG и компонента 3 (C3) комплемента наблюдались в зоне базальной мембраны кожных поражений (58,59). C3 играет ключевую роль в система комплемента и способствует врожденному иммунитету (58,59).

Кроме того, многочисленные специфические аутоантигены связанных с патогенезом, наблюдались у пациентов с витилиго, включая тирозиназу, белок, связанный с тирозиназой, Мелан-А / антиген меланомы, распознаваемый Т-клетками 1 (MART1), гликопротеин меланосомного матрикса (gp100), SOX10 и рецептор 1 меланин-концентрирующего гормона (60).

Цитокины

Роль цитокины при витилиго. IL-6 способствует лейкоцитарно-меланоцитарной взаимодействий, а ИЛ-8 привлекает нейтрофилы (60). Кроме того, Ил-17 был ассоциированный с витилиго (61). Т клетки-помощники 17 (Th27) представляют собой подмножество провоспалительных Т-хелперов. клетки, которые инфильтрируют верхнюю дерму при активном витилиго (62) и являются мощными продуцентами IL-17 и Ил-17Ф. IL-17 взаимодействует с местными медиаторами воспаления, включая IL-1β, IL-6 и TNF-α, и ингибирует меланоциты распространение (63).Более того, Экспрессия IL-17 повышается при множественных аутоиммунных воспалительных процессах. заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная волчанка красная кожа, псориаз и атопический дерматит (62). Уровни ИЛ-17 в сыворотке крови связаны со степенью и продолжительностью депигментации и Концентрация ИЛ-17 повышена в коже перилезии по сравнению с в депигментированной коже (62,63). ИЛ-17 и ФНО-альфа подавляют меланогенез за счет синергетического подавления генов путь пигментации, вызывающий нарушения гипопигментации (64).Кроме того, TNF-α способствует апоптоз кератиноцитов за счет снижения уровня меланогенных цитокины (65,66). Выявление этих изменений в цитокинов привело к использованию метотрексата (MTX), фолиевой кислоты антагонист при лечении витилиго (67). Предыдущее исследование продемонстрировало что метотрексат снижает количество Т-клеток, продуцирующих TNF-α (67). Кроме того, отчеты о случаях и исследования при использовании перорального метотрексата при витилиго получены различные результаты, в том числе задержка прогрессирования, выраженная репигментация кожи или незначительная изменения, а также при сравнении метотрексата с пероральным дексаметазоном минипульс, оба считались одинаково эффективными (67-70).Недавно актуальная формула метотрексата использовалась в отчете о случае с значительное улучшение репигментации очага витилиго (71). Однако дальнейшие исследования требуется.

Плазмацитоидные дендритные клетки являются частью клеточная инфильтрация при прогрессирующем витилиго и продуцирование миксовируса человека белок устойчивости 1, интерферон-индуцированная динамин-подобная ГТФаза, что связано с привлечением CD4 + хемокиновый рецептор 3+ (CXCR3 +) Т-клетки (72,73). Кроме того, дендритные плазмацитоиды клетки продуцируют IFN-α, что приводит к продукции мотива CXC хемокины, включая хемокиновый лиганд с мотивом C-X-C (CXCL) 9 (CXCL9) и CXCL10, и служит начальным сигналом для набора эффекторные Т-клетки и усиление воспаления (73).Предыдущие исследования сообщили повышенные уровни CXCL9 и CXCL10 при витилиго (73,74). Кроме того, CXCL10 привлекает меланоцит-специфичные CD8 + T. клетки, которые мигрируют в эпидермис за счет взаимодействия CXCL10 с CXCR3, который экспрессируется на Т-клетках крови и кожа (74,75).

Т-клетки

Клеточный иммунитет играет важную роль в патогенез витилиго и эпидермальных клеток, отличных от меланоцитов может вызывать иммунный ответ при витилиго (73). Например, кератиноциты обнажили к высоким уровням АФК экспрессируют CXCL16, что стимулирует миграция и проникновение CXCR6 + CD8 + T клетки (Т-киллеры) в коже (76).Эти CD8 + Т-клетки обнаруживают специфические антигенные белки, происходящие из меланоцитов, которые участвует в синтезе меланина, включая антиген меланомы Мелан-A / MART1, gp100, тирозиназа, белок, родственный тирозиназе (TYRP) 1 — (- белок, специфически продуцируемый меланоцитами) -и TYRP2, также известна как допахромовая таутомераза (77,78).

Биопсия кожи выявила CD8 + и Инфильтрация CD4 + Т-лимфоцитами на периферии активного поражения с повышенным соотношением CD8 + к CD4 + (79). Дополнительно увеличено Миграция Т-клеток в кожу из-за повышенной экспрессии CD25 и MHC II, а также секреция IFN-γ были продемонстрированы. (80), при увеличении количества Т-лимфоцитов. количество, как сообщается, связано с более тяжелой степенью болезни (81).Кроме того, CD4 + Т-клетки играют важную роль при витилиго из-за их связь с аутоиммунными заболеваниями (60,80).

IFN-γ-зависимые цитокины полагаются на JAK-STAT путь передачи сигналов в патогенезе витилиго и CXCL10 в кератиноцитах — важный медиатор депигментации (82,83). Тофацитиниб, многообещающий препарат, действует на сигнальный путь JAK-STAT, блокирует передачу сигналов IFN-γ и нижестоящая экспрессия CXCL10, приводящая к репигментации при витилиго (84). Исследование Craiglow et al. al (85) был первым, кто продемонстрировать эту основанную на патогенезе терапию тофацитинибом.

Меланоциты стрессовые

Меланоциты плохо приспосабливаются к стрессорам (73), в том числе высокий уровень АФК, которая вызывает дисбаланс прооксидантов и антиоксидантов. уровни (86). Это увеличило окислительный стресс повреждает меланоциты, что приводит к нестабильности базальный слой эпидермиса, пониженный уровень каталазы и повышенный супероксиддисмутаза (СОД) в крови пациентов с витилиго (73,86). SOD участвует в деградации радикала O- к h3O2 и О2 (86).

Накопление h3O2 подавляет активность каталазы, которая расщепляет h3O2 в h3O и O2 (87). Каталаза подавляется повышенный уровень АФК при витилиго, что приводит к окислительному пути дисбаланс и разрушение меланоцитов (88). Schallreuter et al (89) сообщили о повышенном Уровни h3O2 у пациентов с витилиго по сравнению со здоровым контролем. Помимо окислительного дисбаланс, ROS может препятствовать репигментации, ослабляя выработка митохондриального АТФ и нарушение деструкции меланоцитов (90).

Использование антиоксидантов продолжает изучаться и продемонстрировал переменные результаты. Тематическая каталаза для репигментации в витилиго снижает уровень h3O2 и может предотвратить окислительное повреждение (91). Альшияб и др. (91) сообщили, что комбинация местного геля псевдокаталазы / дисмутазы и 0,1% мазь такролимуса не дала заметно разных результатов по сравнению с монотерапией 0,1% мазью такролимуса у детей с <10% площади поверхности тела поражено витилиго. Тем не мение, клинические испытания антиоксидантов в лечении витилиго ограничены количеством пациентов и исследованиями с необходимы более крупные исследуемые группы.

Вышеупомянутая информация о иммунопатогенез витилиго указывает на то, что витилиго может быть инициируется метаболическим стрессом из-за накопления АФК, особенно в пораженных областях, что позволяет предположить, что использование антиоксидантов может имеют потенциальное терапевтическое значение для поврежденного окислительного пути (92).

Boniface et al исследовали меланоциты. нестабильность и наблюдали, что меланоциты витилиго проявляют снижение экспрессии молекул адгезии, включая E-кадгерин, a центральный белок в межклеточной адгезии (73).Кроме того, Резк и др. (74) и Бонифас и др. (73) сообщили, что подчеркнули меланоциты секретируют повышенный уровень хемокинового мотива C-C лиганд (CCL) -5, CXCL12 и IL-8. Хемокины CXCL12 и CCL5 являются участвует в рекрутировании Т-лимфоцитов, хоминге (способность лимфоцитов мигрировать) на кожу и меланоцит-специфический иммунитет (73,74), в то время как ИЛ-8 является мощным хемотаксическим фактором нейтрофилов и усиливает местную воспалительную реакцию. Кроме того, происходящие из меланоцитов CXCL12 и CCL5 поддерживают APC, рекрутирование Т-клеток и активация Т-клеток при раннем витилиго, подтверждая роль эти хемокины в активации меланоцит-специфического иммунитета (73,74).

Меланоциты и кератиноциты реагируют на агрессию производя цитокины, которые привлекают и активируют иммунные клетки, в основном CD8 + Т-клетки и клетки Th27, которые распознают поверхностные белки меланоцитов. Впоследствии CD8 + Т-клетки и клетки Th27 продуцируют несколько цитокинов, включая TNF-α, IFN-γ. и IL-17, которые вызывают наибольшее повреждение меланоцитов (73). Вслед за этим возникает местное воспаление. устанавливается и усиливается, и производство меланина подавляется, или, при более неблагоприятных исходах апоптоз и потеря приверженности индуцируются в меланоциты (73).Кроме того, генетические факторы играют ключевую роль в развитии витилиго, и многие из них факторы тесно связаны с иммунологическим процессом, так как обсуждается в следующих разделах.

3. Генетические факторы, связанные с витилиго

Гены, участвующие в восприимчивости витилиго

Участие разных локусов разных генов был описан в семьях с высокой распространенностью витилиго (93), в том числе расположены на хромосомах 4q13-q21, 1p31, 7q22, 8p12 и 17п13 (94).В таблице I представлено несколько ассоциаций. между генами, связанными с восприимчивостью к витилиго (95–100) и другие аутоиммунные заболевания, такие как очаговая алопеция и Тиреоидит Хашимото (52).

Таблица I

Мутировавшие гены, связанные с механизмы депигментации при витилиго.

Аль-Шобайли (101) сообщили, что генетика витилиго включает несколько локусы восприимчивости, генетическая гетерогенность и неполные пенетрантность с взаимодействиями ген-ген и ген-среда, и что методы, наиболее часто используемые для идентификации участков генома или гены-кандидаты, которые опосредуют предрасположенность к витилиго, включают два подхода: i) анализ сцепления по всему геному, который выполняется путем сканирования всего генома человека на предмет идентификация геномных регионов, связанных с развитием витилиго; и ii) ассоциативный анализ функционального кандидата гены с проявлением витилиго путем обнаружения конкретных генов-кандидатов, которые, как ожидается, будут связаны с условием, учитывая их биологические функции и проведение ассоциативных исследований.Оба из этих подходов основаны на сравнении генетических информация о здоровой коже с биопсией витилиго Ассоциация анализ функциональных генов-кандидатов лучше описывает генетические причины витилиго. Описание генов, идентифицированных на сегодняшний день описаны в следующих разделах.

Вакуолярный переносчик ионов 1 (VITI)

Le Poole et al (102) сообщили, что 3′-часть VIT1 комплементарен 3′-концу мРНК MutS Homolog 6, что позволяет образование гибридов РНК-РНК, которые могут препятствовать несоответствию G / T функция ремонта.

Каталаза (CAT)

CAT кодирует четыре субъединицы CAT человека, а именно: связаны с гемовой группой функционального фермента (103). Casp et al (104) опубликовали случай-контроль и семейное ассоциативное исследование, в котором сообщается о снижении когнитивно-аналитической терапии. активность ферментов у пациентов с витилиго. Кроме того, сопутствующее накопление избытка h3O2 было наблюдается в эпидермисе пациентов (104).

Кроме того, Mosaad et al (105) обнаружили, что аллель Т Полиморфизм CAT 389 T / C может быть фактором риска восприимчивости к витилиго у населения Египта.Результаты показали, что TT носители генотипа CAT 389 имели самые низкие уровни CAT, в то время как самый высокий уровень малонового диальдегида наблюдался в генотипе AA носители CAT, что указывает на то, что этот полиморфизм может быть связаны с повышенным окислительным стрессом у несегментарных пациенты с витилиго (105).

Тенасцин C (TNC)

TNC — белок внеклеточного матрикса, участвующий в управление мигрирующими нейронами за счет стимуляции ангиогенез in vitro (106). Le Poole et al (107) сообщили о повышенных уровнях экспрессии TNC при поражениях витилиго.Кроме того, был увеличен TNC. продемонстрировали обратную корреляцию с продолжительностью болезнь (107). TNC действует как антиадгезионная молекула (108). Поскольку фибробласты секретируют TNC, фибробласты могут нарушать работу витилиго (109) и, следовательно, Повышенная регуляция TNC может нарушить адгезию меланоцитов к окружающие кератиноциты и облегчают процесс меланоциторрагия (109).

Коробка вилочная D3 (FOXD3)

Этот ген принадлежит к семейству вилочковых факторы транскрипции, которые характеризуются отчетливым forkhead домен (110).Мутации в этом гене вызывают аутоиммунную восприимчивость (111). FoxD3 было указано на координировать переключение клонов между нейронной / глиальной и пигментной фенотип стволовых клеток нервного гребня через индукцию меланоцитов фактор транскрипции (MITF), ключевой регулятор производства меланина и меланогенез (111).

TNF-α (-308G / A) Генотип GA

Этот генотип был связан с активным форма генерализованного витилиго (2). TNF-α играет важную роль при витилиго, разрушая меланоциты через индукцию апоптоза через каспазу 3-зависимый путь (66).Кроме того, TNF-α подавляет дифференцировку стволовых клеток меланоцитов. (112). В конкретном случае TNF-α (-308G / A), Wilson et al (113) сообщили о сильной связи между аллелем TNF2 (-308A) и лейкоцитарным антигеном человека (HLA) Аллели A1, B8 и DR3, что указывает на то, что гаплотип может способствуют возникновению множества аутоиммунных заболеваний, таких как инсулинозависимый сахарный диабет, системная красная волчанка, Болезнь Грейвса и целиакия. Используя линию В-клеток человека, в предыдущем исследовании использовались репортерные гены под контролем двух аллельных Промоторы TNF, чтобы продемонстрировать, что аллель TNF2 (-308A) был более сильный активатор транскрипции по сравнению с обычным TNF1 аллель (-308G) (114).С у пациентов с активным витилиго обычно наблюдается повышенный уровень нескольких провоспалительных цитокинов, включая TNF-α (115), пациенты с витилиго с Аллель TNF2 продуцирует более высокие уровни TNF-α и, следовательно, имеет более высокий риск более серьезной и активной депигментации по сравнению с с пациентами, не имеющими этого аллеля (114).

Белковая тирозинфосфатаза нерецепторный тип 22 (PTPN22) (+1858 C / T)

Наше предыдущее исследование показало, что пациенты, несущие гетерозиготный генотип CT имеет повышенный риск развития активная форма витилиго (116).PTPN22 — это белок тирозин. фосфатаза, лимфоид не рецепторного типа 22 (LYP). Одноместный номер ПТПН22 полиморфизм нуклеотидов, rs2476601, приводит к замене аминокислоты от аргинина до триптофана в позиции кодона 620. Этот вариант, связанный с повышенным риском витилиго, предотвращает взаимодействие LYP с отрицательной регуляторной тирозинкиназой C-Src. В результате киназы, ассоциированные с Т-клеточными рецепторами, могут быть способен вызывать активацию Т-клеток неконтролируемым образом и повысить реактивность общей иммунной системы, что приведет к предрасположенность к предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям (116).Таким образом, была выдвинута гипотеза что люди, у которых отсутствует аллель C PTPN22, могут иметь снижение способности подавлять ответы Т-клеток (117).

Арора и Кумаран (118) сообщили, что помимо PTPN22, гены, кодирующие комплексы и белки, участвующие в регуляция иммунитета, в том числе MHC, ангиотензинпревращающий фермент, цитотоксический антиген Т-лимфоцитов-4, катехол-O-метилтрансфераза, рецептор эстрогена, связывание маннана лектин, HLA, белок с высоким содержанием лейцина NACHT, связывание с X-боксом белок 1, FOXP1 и рецептор А IL-2, участвуют в иммунопатогенез витилиго.Изменения в кодирующих генах, наряду с другими факторами риска делают меланоциты восприимчивыми к апоптозу и вызвать создание меланоцит-реактивных аутоантитела и Т-клетки (74). Кроме того, Арора и Кумаран (118) указали, что гаплотипы HLA, в частности HLA-A2, -DR4, -DR7 и -DQB1 * 0303, служат важным роль в предрасположенности к витилиго. Кроме того, наши предыдущие исследования исследовали вариантные гены TNF-α (вариант 308G / A) (2) и PTPN22 (вариант +1858 C / T) (116).

Несбалансированная экспрессия неиммунных гены при витилиго

Помимо генов, участвующих в иммунопатогенез, многие другие гены могут иметь измененные экспрессия после того, как очаги витилиго обнаруживаются клинически.Для Например, гены, связанные с регуляцией меланоцитов определены развитие, функция и выживаемость (119–122). Кроме того, Strömberg et al (121) проанализировали профиль экспрессии генов. меланоцитов в культуре клеток, выделенных из биопсии кожи пациент с витилиго. Результаты выявили следующие пять процессы, участвующие в прогрессировании витилиго: i) развитие меланоцитов; ii) внутриклеточная обработка и торговля белки семейства тирозиназ; iii) упаковка и транспортировка меланосомы; iv) клеточная адгезия; и v) обработка и представление антигенов (121).В отношении гены, связанные с механизмом депигментации, Kingo et al. al (119,120) сообщили о более низких уровнях экспрессии MITF и проопиомеланокортин (POMC) в биоптатах кожи при витилиго по сравнению со здоровой кожей. Кроме того, наше предыдущее исследование продемонстрировали, что активация допахрометаутомеразы (DCT), антиген меланомы, распознаваемый клетками Th2 (MLANA), кальпаин-3 (CAPN3) и экспрессия связанного с тирозиназой белка 1 (TYRP1) была связана с депигментацией у пациентов с активным витилиго (123).

Подавление экспрессии MITF и POMC связаны с более низкой пигментацией кожи (119, 120). Однако механизм, с помощью которого повышение экспрессии DCT, TYRP1 и MLANA вызывает кожные депигментация у пациентов с витилиго еще предстоит выяснить (123). Усиление этих гены могут быть связаны с компенсаторным механизмом в меланоцитах; однако нормальное производство меланина не достигается. Другой возможно, что депигментация кожи происходит из-за мутации в DCT, TYRP1 или MLANA, которые могут прояснить, почему, несмотря на будучи активизирован, депигментация все еще происходит.Кроме того, ассоциация витилиго со сверхэкспрессией CAPN3 интригует и следует дополнительно исследовать, как механизм, с помощью которого это фермент, влияющий на пигментацию кожи, остается неизвестным.

Гены, связанные с апоптозом или потеря гомеостаза меланоцитов

Молекулярные механизмы, участвующие в развитие витилиго. За последний десятилетие был разработан подход к профилированию всего генома для изучения уровни экспрессии генов, участвующих в патогенезе витилиго.Стрёмберг и др. (121) идентифицировали 859 дифференциально экспрессируются гены в меланоцитах пациентов с витилиго. Эти гены в основном связаны с развитием меланоцитов, внутриклеточная обработка и транспорт тирозиназы, упаковка и транспорт меланосом, клеточная адгезия и презентация антигена. Кроме того, было высказано предположение, что развитие аутоиммунитет к меланоцитам может быть вторичным явлением, вызванным: аномальное функционирование меланоцитов при витилиго (121). Однако в 2012 году Ши и др. (124) опубликовали исследование с использованием микроматрица мРНК из птичьей модели аутоиммунного витилиго человека и продемонстрировали, что воспалительная / врожденная иммунная активность, оксидативный стресс и адаптивный иммунный ответ служат преобладающая роль в потере меланоцитов, обеспечивая ценные информация, подтверждающая многофакторную этиологию витилиго.Мансури и др. (125) идентифицировали сигнатуры микроРНК (miRNA или miR), связанные с витилиго. миРНК — это небольшие некодирующие молекулы РНК, которые посттранскрипционно регулируют экспрессию генов путем связывания с мРНК-мишени, что приводит к репрессии трансляции и генам глушитель (125). миРНК служат важную роль во многих аспектах гомеостаза и болезней. У пациентов с витилиго значительно увеличилось уровни экспрессии miR-1, miR-184, miR-383 и miR-577, в то время как Экспрессия miR-328 была значительно снижена у пациентов с витилиго по сравнению с контролем (125).Анализ in silico этих результаты показали возможные генетические цели, затронутые этими миРНК, включая гены, участвующие в воспалении (IL1B), иммунные ответ (PTPN22), окислительный стресс (HSP60, HSP70) и кожа пигментация (TYRP1) и, следовательно, продемонстрировала решающую роль этих молекул в развитии витилиго (125).

В 2017 г. Дей-Рао и др. (126) использовали in silico биоинформатические анализы для изучения витилиго-крови транскриптом и идентифицировал несколько транскрипционных «горячих точек», которые были приоритетными целями для выявления генов риска заболеваний.Было идентифицировано пять молекул: i) STAT1; ii) протеинкиназа CΔ; iii) PTPN6; iv) MYC; и v) рецептор фактора роста фибробластов 2 (126), у всех потенциал стать мишенью для лекарств для будущих терапий. Следовательно, эти и другие молекулярные мишени требуют дальнейшего изучения из-за их тонкий вклад в развитие витилиго и может обеспечить новые терапевтические мишени.

Таблица II представляет группа генов с пониженной регуляцией, связанная с потерей клеток гомеостаз при витилиго (127-133), о которых сообщили Kingo et al (119, 120).Продукты p38 и PIK3CB являются протеинкиназы, которые активируют или деактивируют белки, отвечающие на к стрессу и участвуют в апоптозе и дифференцировке клеток (134). Следовательно, уменьшение уровни экспрессии этих генов могут приводить к различным пагубное влияние на дифференцировку меланоцитов, меланин производство или транспортировка гранул меланина в кератиноциты. Белки, кодируемые RPS6KB1 (рибосомный) и Bcl-2 являются супрессорами апоптоза, и их подавление может объяснить истощение меланоцитов в депигментированных областях (120, 131, 132).Инжир. 2 представлены измененные профили экспрессии генов и пораженные проводящие пути при витилиго.

Таблица II

Подавляемые гены, ассоциированные с потеря гомеостаза меланоцитов.

Описания генов в таблице II предполагают, что p38, PIK3CB, Связывание с вышестоящим стимулирующим фактором 1 и лимфоидным энхансером Фактор-1 может оказывать плейотропное действие. Следовательно, это может быть ожидали, что изменения в уровнях экспрессии этих генов, вместе или по отдельности, может иметь несколько последствий для депигментация кожи, а также других клеток и органов.

4. Выводы

Витилиго — многофакторное заболевание, которое может быть активируется как внешними, так и внутренними факторами. Среди этих, генетические и аутоиммунные факторы являются основными факторами начало и прогрессирование поражений витилиго. В частности, меланоциты проявляют биологические свойства иммунных клеток и производят и высвобождают цитокины. Следовательно, меланоциты могут вызывать аутоиммунный ответ у восприимчивых людей. Витилиго представляет в нескольких клинических формах и развивается по-разному, что указывает на что каждая из этих форм имеет разную этиологию и физиопатологии.Кроме того, были обнаружены самые разные гены. сообщается, что способствует риску развития витилиго. Ряд из них гены участвуют в ключевых процессах метаболизма меланоцитов, кожи регуляция гомеостаза и апоптоза, а также кодируют медиаторы иммунная реакция. У витилиго очень сложный патогенез, и его лечение представляет собой проблему для дерматологов. Электрический ток обзор, направленный на улучшение понимания новых аспектов патогенез витилиго и молекулярные механизмы, участвующие в деструкция меланоцитов, приводящая к гипопигментации, что позволяет определить будущие терапевтические цели для повышения эффективности лечения и качество жизни пациентов с витилиго.Однако в дальнейшем необходимы исследования для дальнейшего выяснения патогенеза витилиго.

Благодарности

Не применимо.

Финансирование

Финансирование получено не было.

Наличие данных и материалов

Не применимо.

Авторские работы

JOC, SLSF, CNSD, MASS, HGMR, DEKL, NAZS и OTVM провели обзор литературы, сбор данных и составили проект рукопись. JOC, SLSF, CNSD, MASS, HGMR, DEKL, NAZS, OTVM, UW и TL улучшили и критически отредактировали рукопись.Все авторы прочитал и утвердил окончательную рукопись.

Утверждение этических норм и согласие на участвовать

Не применимо.

Согласие пациента на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересы.

Список литературы

% PDF-1.6 % 756 0 объект > / Метаданные 753 0 R / AcroForm 3462 0 R / Страницы 740 0 R / Тип / Каталог >> эндобдж 753 0 объект > поток 2010-11-19T18: 50: 55-06: 002011-01-03T12: 43: 18-06: 002011-01-03T12: 43: 18-06: 00 Adobe InDesign CS3 (5.0.4)

AcuFacial: выглядеть на годы моложе без операции?

Джен Перейра сообщает ABC News:

Самая горячая новая тенденция, которая штурмом покорила мир красоты, — это AcuFacial, нехирургическая альтернатива, которая, по словам защитников, поворачивает вспять время старения.

Процесс включает в себя стратегическое размещение крошечных игл на теле и лице. Клиенты могут уезжать, выглядя на пять-десять лет моложе, сказала Шелли Голдштейн, иглотерапевт из Нью-Йорка, в интервью «Доброе утро, Америка» в интервью, которое вышло в понедельник.

«Мы проводим ваше лицо в спортзале, мы его тренируем», — сказал Гольдштейн. «У нас есть мышцы в теле, у нас есть мышцы на лице, и нет никакой другой процедуры, которая действительно тренирует мышцы и улучшает кровообращение в вашей коже».

Хотя эксперты говорят, что у этой процедуры нет научной поддержки, люди по-прежнему выбирают этот процесс. AcuFacial работает с энергией тела, чтобы помочь уменьшить тонкие линии и морщины, улучшить мышечный тонус и «дать вам общее красивое сияние и цвет лица», — сказал Гольдштейн.

Иглоукалывание — это альтернативная система медицины, уходящая корнями в Древний Китай. Стерильные иглы из нержавеющей стали вставляются в акупунктурные точки пациента, более 600 из которых находятся в человеческом теле. Точки акупунктуры — это определенные точки, расположенные вдоль меридианов пациента или энергетических каналов. Согласно информации, предоставленной Габриэль Фрэнсис, владелицей Herban Alchemist в Нью-Йорке, каждый меридиан связан с определенным органом, тканью, элементом и эмоцией.

Конкретная комбинация точек в лечении AcuFacial определяется после изучения истории болезни пациента и оценки его или ее пульса и языка.

Элисон Холтер, 35-летняя женщина из Нью-Йорка, сказала, что ее лицо «выглядело усталым» после того, как она родила дочь. Сейчас она находится на девятом из 10 запланированных курсов лечения.

«Самым важным было то, что моя кожа выглядела такой чистой, и я редко использую макияж на лице, у меня красивое сияние на лице, мои глаза не выглядят усталыми или опухшими», — сказала она.«Я заметил сильное сжатие, особенно в области подбородка, приподнятие вокруг глаз… люди смотрят на меня и говорят, что что-то другое, но они действительно не знают, что, и все это от AcuFacial».

На фотографиях после этих процедур лицо Холтера выглядит более гладким и четким.

Она говорит, что процедуры совсем безболезненные.

«Это действительно похоже на небольшой укол булавки… вы не чувствуете этого после того, как она это сделает», — сказал Холтер. «Я обычно засыпаю, когда делаю это.«

Первоначальный визит для процедуры AcuFacial занимает два часа и включает медицинский осмотр. Последующее лечение занимает один час и варьируется от двух раз в неделю в течение нескольких недель для наиболее агрессивного плана лечения до одного раза в неделю в течение одного месяца для более легких случаев.

Далия Карелла, профессиональная танцовщица из Нью-Йорка, которой сейчас за пятьдесят, говорит, что люди тоже впечатлены, когда видят ее сейчас, когда она прошла процедуру.

«Я чувствую, что моя кожа такая же, как я чувствовал, когда мне было 30 лет, теперь я просто чувствую себя красивой и подтянутой, и моя кожа кажется такой сияющей, как когда я был моложе, и я чувствую, что она выглядит здоровее «, — сказала она.

Фрэнсис работает с Кареллой последние три года. Фрэнсис говорит, что общее состояние здоровья пациента влияет на результаты.

«В целом, чем здоровее человек, тем больше он улучшается, и тем быстрее и в долгосрочной перспективе это становится», — сказал Фрэнсис. «Вы определенно заметите что-то другое после первого сеанса лечения, но эффект от лечения является кумулятивным, и чем больше процедур вы приходите, тем дольше они длятся и становятся более постоянными.«