Гиалуроновая кислота противопоказания при онкологии: Косметология и рак #почемунет

Содержание

Косметология при онкологии: какие процедуры можно и нельзя делать

Почему косметологи перестраховываются

На зарубежных и российских форумах, посвященных красоте и здоровью, все чаще можно увидеть вопросы от пациентов: «У меня диагностировали рак груди, провели операцию, я уже не принимаю лекарства 4 месяца, могу ли я сделать “Ботокс”»?, «У меня была операция по иссечению меланомы год назад, когда я могу делать биоревитализацию? Кожа очень сухая».

Эти вопросы демонстрируют огромную нишу потребностей онкопациента, относящуюся к качеству жизни, ведь благодаря развитию медицинских технологий все больше людей после лечения могут не просто доживать, а полноценно жить.

Однако в своем большинстве косметологи не спешат разрешать процедуры ранее, чем через несколько лет после лечения.

Причин этому несколько:

недостаток качественных исследований безопасности и эффективности подобных процедур у перенесших лечение,
недостаток общих знаний по данной проблеме (который, впрочем, активно устраняется благодаря тому, что на специализированных конгрессах специалисты-онкологи, хирурги и косметологи междисциплинарно обсуждают свой опыт).

Качество жизни

Из-за успехов в выявлении и лечении около 70 % больных раком живут более пяти лет после постановки диагноза (в США), в России подобная статистика в целом несколько хуже, но варьирует в зависимости от диагноза. При своевременной диагностике и лечении рака груди, например, выживаемость составляет 80–90 %.

Исследования (Carver, Ganz, Gotay) показывают, что беспокойство о внешнем виде вызывает серьезную озабоченность у выживших после рака, влияющих на их качество жизни в физической, эмоциональной, социальной и сексуальной сферах.

Люди, победившие рак, считают финансовые проблемы и проблемы внешнего вида – главными.

Спрос на процедуры по омоложению лица, требующие применения инъекций, постепенно увеличивается благодаря безопасным и эффективным результатам. Из них ботулотоксины и филлеры на основе гиалуроновой кислоты чаще всего используются либо отдельно, либо в комбинации. Причем спрос на такие процедуры высок как в группах, получавших до лечения подобные процедуры, так и среди тех, кто такие процедуры не делал (Carruthers 2003).

В научных публикациях говорится, что омоложение лица приводит к значительному повышению самооценки и компонентов качества жизни у здоровых и условно здоровых пациентов. Кроме того, омоложение лица может способствовать улучшению физического здоровья, настроения, быта, общей удовлетворенности жизнью, внешним видом, самосознанием, восприятием собственного интеллекта, веса, привлекательности, чувства преуспевания, внешней самооценки, социальной самооценки и самооценки, связанной с производительностью

(Dayan, Arkins).

Исследования

Эффективность и безопасность инъекций

Это первое исследование безопасности и эффективности омоложения лица с помощью низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с лидокаином и abobotulinumtoxin A у пациентов после химиотерапии ¹⁰.

Безопасность и эффективность такого омоложения оценивали у девяти пациентов после химиотерапии. Эффективность измерялась в начале исследования, а также на 2-й и 8-й неделях с использованием оценки степени выраженности морщин. Безопасность и переносимость обоих продуктов проверяли на протяжении всего исследования путем мониторинга возникновения нежелательных явлений.

Пациенты получали среднее количество 2,4 мл гиалуроновой кислоты в носогубные складки и 57,8 единиц токсина А в область глабеллы на начальном этапе. Кроме того, на 2-й неделе для четырех пациентов вводили дополнительно среднее количество l,0 мл низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с лидокаином.

Оценка серьезности морщин в среднем по исходному уровню составила 2,22, что указывало на умеренную степень тяжести. На 2-й и 8-й неделях наблюдались значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем (р = 0,004). В целом гель на основе низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с лидокаином хорошо переносился. Синяки, покраснение, отек, боль, зуд или другие нежелательные явления локализовались и разрешались в течение 1–2 дней.

Оба продукта хорошо переносились у пациентов после химиотерапии без значительных побочных эффектов. Отмечалось клинически и статистически значимое улучшение тяжести морщин на 2-й неделе после инъекций по сравнению с исходным уровнем. Это улучшение сохранялось у всех пациентов на 8-й неделе.

Токсин против плацебо

Цель исследования Dayan SH – установить, какие инъекции ботулотоксина типа А (BoNTА) для лечения лицевых морщин были связаны с качеством жизни (QOL) и самооценкой.

Сто участников получили лечение токсином или плацебо-солевым раствором в этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.

Статистически значимые улучшения (p <.05) у участников, получавших инъекции токсина, наблюдались в ответах на вопросы по шкалам качества жизни относительно физического здоровья, настроения, активности в семье, общей удовлетворенности жизнью, телом, самосознанием, интеллектом, самооценкой, внешним видом, весом, привлекательностью; также повышалась общая самооценка и по социальным и карьерным шкалам.

Результаты показали, что инъекции токсинов приводят к улучшению качества жизни и самооценки. Улучшение качества жизни было также и в группе плацебо.

Ботулотоксин и снижение болевых ощущений у больных

Исследователи Mittal, Machado, Jabbari изучили влияние ботулотоксина типа A у семи больных раком, которые страдали от сильной фокальной боли (визуальная аналоговая шкала > 5) в местах хирургического вмешательства или лучевой терапии или в обоих случаях. Ботулотоксин (20–100 единиц) вводили в область очага боли (кожи или мышцы или в обе).

Пять из семи пациентов наблюдались через год (1,5–5 лет) с повторным лечением.

Все семь пациентов сообщили о значительном улучшении качества жизни и уменьшении признаков боли. Они описали свой ответ по шкале глобальной оценки пациентов как удовлетворительный (два пациента) или очень удовлетворительный (пять пациентов).

Шесть из семи пациентов отметили облегчение боли, связанное со значительным улучшением качества жизни.

У одного пациента развилась слабость мышц челюсти после двусторонней инъекции, которая не наблюдалась во время второй инъекции (уменьшенная доза). Эффективность лечения сохранялась при повторных инъекциях при длительном наблюдении (пять пациентов).

Местное лечение ботулотоксином типа А может значительно уменьшить боль и улучшить качество жизни у больных раком, страдающих от боли в местах вмешательств, и хорошо переносится такими больными.

Ботулотоксин как лекарство от рака

Международная команда ученых сделала удивительное открытие в лечении рака ¹³.

В ходе своего исследования ученые из Норвегии, Японии, Германии и США изучали роль нервной системы при раке. Они обнаружили, что блуждающий нерв связан с ростом опухолей желудка, так как он высвобождает необходимые для них нейротрансмиттеры. Чтобы остановить рост рака желудка, команда протестировала несколько методов, направленных на прерывание нервных сигналов от блуждающего нерва к опухоли.

Наиболее выраженными были эффекты локальной ваготомии и инъекций ботулотоксина. Исследователи считают, что это хороший метод лечения, поскольку он применяется локально и нацелен на раковые стволовые клетки. Еще одним плюсом инъекций ботулотоксина является безопасность.

В ходе эксперимента ученые обнаружили, что нейротрансмиттер ацетилхолин был основным медиатором роста опухолей, а ботулотоксин эффективно блокировал высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний.

Ботулотоксин может рассматриваться как альтернативное лечение для пациентов, которые больше не отвечают на химиотерапию или не желают ее проходить.

Витамины и лечение онкологии

Существует мало данных о распространенности использования пищевых добавок при раке, особенно в свете растущих доказательств того, что некоторые пищевые добавки могут иметь неблагоприятные взаимодействия с обычным лечением рака. Целью исследования

Gupta D. явилось изучение применения БАД у больных раком взрослых. Его команда обследовала 227 взрослых онкологических больных, впервые поступивших на лечение в онкологические центры Америки в региональном медицинском центре среднего Запада в период с ноября 2001 по октябрь 2003 года. Пациенты заполнили опросник McCune, проверенный инструмент, который собирает информацию об использовании 56 пищевых добавок при раке, при поступлении в больницу.

Из 227 пациентов 73 % использовали ту или иную форму БАД в течение 30-дневного периода до проведения исследования. Применение БАД было достоверно выше (р = 0,04) у больных колоректальным (80 %) и раком молочной железы (75 %) по сравнению с больными раком легких (53 %). Пациенты со II (86 %) и III (76 %) стадиями заболевания на момент постановки диагноза чаще (р = 0,02) использовали пищевые добавки по сравнению с больными на I стадии (71 %) заболевания на момент постановки диагноза, а больные на IV стадии (61 %) на момент постановки диагноза были менее склонны использовать БАД.

Из 80 пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 30 дней, 71 % также использовал пищевые добавки в течение этого периода, а 25 % проходили растительную терапию (травы), которая, как подозревают исследователи, может неблагоприятно взаимодействовать с химиотерапией. Из 57 пациентов, сочетающих химиотерапию с биодобавками, 52,6 % не проконсультировались с врачом.

В исследовании 25 % пациентов, получавших химиотерапию, одновременно использовали пищевые добавки (которые могли вступать в конфликт с химиотерапией), полагаясь на источники информации, отличные от мнения врачей.

Важно: учитывая распространенность этих препаратов, поставщики медицинских услуг должны систематически запрашивать информацию о них и учитывать потенциал взаимодействия между лекарственными и диетическими добавками при планировании лечения.

Мнения

«Ботокс» не является препаратом, воздействующим на опухолевые клетки. Он действует на нервные волокна, и его использование при перенесенном раке молочной железы безопасно. Использовать данные процедуры можно через два года после операции. Химиопрепараты выводятся из организма достаточно быстро (через 1–2 недели). Таксаны (противоопухолевые препараты растительного происхождения, влияющие на процесс деления клетки. – Примеч. ред.) могут вызывать нейропатию, но при этом речь идет о периферической нейропатии конечностей, а не лица, более того, обычно после шести курсов она не возникает и проблемы при таком объеме не представляет. Можно лишь теоретически предположить ситуацию, когда пациенту вводился «Ботокс» по поводу неврологических заболеваний, и затем ему проводили химиотерапию с таксанами – и только тогда может возникнуть вопрос, можно ли вводить данный препарат. В итоге я противопоказаний не вижу.

Массаж не противопоказан для пациентов, перенесших радикальное лечение по поводу рака молочной железы. Важно помнить о том, что при возникновении болей в спине сначала надо исключить появление метастазов в кости, а не сразу приступать к массажу или тем более мануальной терапии (нередки случаи, когда при возникновении болей в пояснице пациентки обращались к мануальному терапевту, и в результате необдуманных действий во время сеанса возникал перелом позвоночника). Что же касается легкого массажа руки на стороне операции, то его надо проводить ежедневно с целью улучшения лимфообращения и профилактики лимфостаза.

Я считаю, что витамины принимать надо обязательно. Организм после лечения рака молочной железы всегда ослаблен. Оперативное вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия никогда не проходят просто так, они всегда оказывают негативное влияние на организм. Витамины позволяют устранить это влияние.

Мнение по поводу того, что витамины являются стимуляторами роста опухолевых клеток, является ошибочным. Безусловно, витамины надо принимать в стандартных дозировках.
Дмитрий Андреевич Красножон, хирург-онколог

Онкологические заболевания – слишком обширная и разнообразная патология и по своей природе, и по локализации, и по распространенности. С другой стороны, и косметологические процедуры имеют разные точки приложения и механизмы воздействия. Как правило, в период активного лечения онкологического заболевания накладываются ограничения на проведение любых активных косметологических вмешательств, особенно с нарушением целостности кожного покрова. В то же время уходовые процедуры, мягкие УЗ-пилинги, расслабляющий массаж лица проводить можно (если, конечно, речь не идет об онкологическом заболевании в области шеи и головы). В период ремиссии можно рассматривать ботулинотерапию, а вот филлеры, лазерные и другие аппаратные процедуры противопоказаны в течение первых 5 лет после удаления опухоли. В дальнейшем можно проводить и контурную пластику, и лазерную эпиляцию. Следует избегать всех методик, усиливающих микроциркуляцию, применение составов, содержащих регуляторные молекулы (плацентарные препараты, биомиметические пептиды), а также аппаратные методики с глубокой проникающей способностью и прогревом (RF-терапия).

Более строгие ограничения, даже в отдаленном периоде, накладываются на участки кожи, находящиеся непосредственно в зоне локализации имевшейся опухоли. Например, область шеи при раке щитовидной железы. Осторожность следует проявлять при работе с пациентами после меланомы и других злокачественных новообразований кожи. Им противопоказаны процедуры с облучением УФ-спектра.

Отдельно, как мне кажется, стоит упомянуть применение препаратов на основе гидроксиапатита кальция. В литературе описано несколько случаев ложной диагностики метастазов опухолей различного происхождения (чаще всего речь идет о раке молочной железы) из-за того, что во время контрольного КТ-обследования в мягких тканях лица определялись частицы кальция. Известно, что кальцинаты – характерный признак метастазов опухоли. Пациенты не информировали врача-онколога, что им по эстетическим показаниям вводился филлер на основе гидроксиапатита кальция, что и привело к неправильной трактовке томограмм.

Онкологические заболевания за последние 10 лет перестали быть приговором без права на пересмотр. Более того, по моему опыту, женщины, пережившие онкологические заболевания, подчас больше стремятся к поддержанию своей красоты, уделяя этому особое внимание. Врачи же, следуя правилу «Не навреди!», чаще придерживаются более консервативных взглядов. Здесь стоит всегда понимать, что есть юридическая сторона вопроса, и в этом случае врач должен ориентироваться на официальную инструкцию или рекомендации по применению того или иного препарата или аппарата, и есть клиническое мышление, собственный опыт и данные исследований, которые могут не всегда совпадать с официальными рекомендациями. В любом случае нельзя лишать пациента возможности воспользоваться достижениями эстетической медицины, если у него в прошлом было онкологическое заболевание. Тем более что подавляющее большинство косметологических методов имеет строго локальное, ограниченное действие. Нужно просто подойти к этому рационально.
Алиса Александровна Шарова, к.м.н., врач-дерматовенеролог, косметолог

Реконструктивные пластические операции, где это возможно с точки зрения стадии, очень приветствуются – это в основном опухоли головы, шеи и молочной железы. Татуаж сосков, губ, тату на послеоперационные рубцы – это все замечательно. Бани, сауны и другие тепловые процедуры следует назначать с осторожностью и после окончания активного лечения, здесь нет единого рецепта – все зависит от вида заболевания. Например, после лучевой терапии хотя бы полгода надо выждать. Массажи тоже с осторожностью.
Абсалямов Руслан Ильдарович, онколог клиники доказательной медицины Рассвет

Эстетические процедуры для онкопациентов – в зоне мутного правового поля.

Состояние такого пациента может ухудшиться в любой момент, есть высокий риск, что ухудшение состояния пациент может связать с проведенной процедурой. Есть мировая практика в пластической хирургии корректировать хирургическим образом дефекты после онкологических операций, например, после радикальной мастэктомии сразу устанавливаются грудные имплантаты, и через некоторое время в техниках перманентного татуажа рисуется область соска и ареолы. В центры паллиативной медицины приезжают волонтеры-косметологи, которые проводят легкие эстетические уходы для пациентов. В остальном косметологи пока ограничены инструкциями к препаратам.
Зверькова Ольга Дмитриевна, врач-косметолог клиники доказательной медицины Рассвет

Моя практика связана с ботулинотерапией при спастичности и дистониях.

Онкологические заболевания, согласно официальной инструкции к препаратам БТА, не являются противопоказанием для инъекций. Каких-либо эффектов ослабления/усиления действия препаратов БТА после химиотерапии и др. видов лечения онкозаболеваний мной замечено не было. Об эффектах ботулинотерапии при коррекции морщин мнение такое же, хотя моя практика в этой сфере недостаточна.
Рафиз Каирович Шихкеримов, д.м.н., главный невролог ЮАО г. Москвы

Гиалуроновая кислота провоцирует быстрое развитие онкологии

В эстетической медицине гиалуроновая кислота вводиться с целью, простимулировать клетки под названием фибробласты, которые синтезируют коллагеновые, эластиновые волокна, придающие коже упругость.

Эта стимуляция происходит за счет способности гиалуроновой кислоты включать на клетке рецепторы CD44. Так вот эти же рецепторы находятся на клетках злокачественных опухолей.

Растущее количество литературы демонстрирует участие гиалуроновй кислоты в росте и прогрессировании опухоли, а также её роли в качестве биомаркеров практически во всех типах рака.

CD44 является маркером РСК (клеточно-поверхностные маркеры раковых стволовых клеток) при различных опухолях человека: колоректальной карциноме, раке желудка, раке поджелудочной и молочной желез, плоскоклеточном раке головы и шеи.

Как и в случае с нормальной стволовой клеткой, в опухолевой клетке CD44 выполняет ряд функций, связанных с миграцией клетки (в частности с инвазией и метастазированием) .

Участие CD44 в процессе метастазирования показана в ряде научных работ.

✹Экспрессия CD44 заметно увеличивается при прогрессировании опухоли головного мозга (глиомы). Вероятно, гиалуроновая кислота усиливает процесс, при котором раковые клетки или их группы расходятся из первичного очага опухоли в соседние ткани (инвазия) клеток глиомы.

✹По результатам мета-анализов клинических данных, была найдена взаимосвязь между экспрессией CD44, более низкой общей выживаемостью и метастазами в лимфатические узлы при карциноме желудка.

✹В этих работах также показана взаимосвязь между уровнем экспрессии изоформы CD44v6 и метастазами в лимфатические узлы. В случае немелкоклеточного рака лёгких экспрессия этой изоформы также коррелирует с метастазами в лимфатические узлы и гистотипом опухоли (плоскоклеточный тип рака).

✹Повышенная экспрессия CD44v6 связана с пониженной пятилетней выживаемостью при карциноме гортани и глотки, метастазами в лимфатические узлы в случае рака пищевода и плохим прогнозом гепатоклеточной карциномы.

✹В случае карциномы почки экспрессия CD44 коррелирует с более низкой общей и безрецидивной выживаемостью, высокой стадией заболевания, микрососудистой инвазией и рецидивами. .

Таким образом, во всех представленных выше мета-анализах демонстрируется четкая зависимость между экспрессией маркера CD44/CD44v6 и неблагоприятным прогнозом течения онкологического заболевания.

Итог. Гиалуроновая кислота ускоряет рост раковых клеток, принимает активное участие в метастазировании, защищает раковые клетки от внешних повреждений. Провоцирует быстрое развитие онкологии. Активирует онкозаболевание находящееся в ремиссии.

Гиалуроновая кислота вызывает рак?

В последнее время журналисты начали активно интересоваться побочными эффектами различных процедур по омоложению. Начало появляться мнение о том, что многие вещества, применяемые в этой сфере на самом деле способны вызывать серьезные, а порой и смертельные заболевания. Не избежало этой участи и одно из самых распространенных в косметологии веществ — гиалуроновая кислота. Есть много разных, иногда даже распространенных мнений по этому поводу. Однако нужно понимать, что специалисты вряд ли бы рисковали своей практикой и жизнью людей, будь опасность и риск настолько обоснованными. Вероятно, все дело в качестве вещества и его дозировке. Все хорошо в меру. Тем не менее, есть медицинская сторона вопроса, которая может помочь определиться и составить собственную точку зрения.

Рак и инъекции гиалуроновой кислоты

Чтобы иметь более ли менее авторитетное мнение на вооружении, стоит обратиться к медицинским фактом «за» и «против» теории косметологического рака.

«За» риск говорят такие факты:

гиалуроновая кислота действительно принимает участие в так называемом эпителиально-мезенхимальном переходе раковых клеток;
она же обеспечивает защиту и устойчивость клеток рака к внешним повреждениям;
синтез гиалуроновой кислоты обеспечивает ускорение роста опухоли в организме;
некоторые структурные элементы гиалуроновой кислоты увеличивает подвижность раковых клетках в жидкой среде организма.

Но все эти пункты имеют и обратную сторону — аргументы «против»:

для того, чтобы гиалуроновая кислота усилила канцерогенез необходимо наличие уже состоявшихся раковых клеток;
это же вещество применяется в препаратах, которые уничтожают раковые клетки;
при отсутствии предрасположенности никакое вещество не сможет спровоцировать рак.

Таким образом гиалуроновая кислота не допустима для применения у людей с онкологическими заболеваниями или подозрениями на них. Это указано в противопоказаниях к препарату. Что же касается совершенно здоровых онкологически людей — опасность не доказана.

Существует ли статистика? Исследования, подтверждающие взаимосвязь между применением гиалуроновой кислоты и риском возникновения (именно возникновения, а не ускорения уже существующего роста раковых клеток) отсутствуют. Посему можно говорить о том, что опасения на данный момент не оправданы.

Отдельно стоит напомнит о том, что любое вмешательство в целостность организма, особенно регулярное, является хронической травмой. А она, как известно, является фактором риска возникновения онкологических заболеваний. Еще одно предостережение заключается в том, что рак может возникнуть на месте поврежденной родинки. Конечно не всегда, но риск есть. Поэтому любая инъекция должна проводиться как можно дальше от пигментированных участков кожи.

Стоит или нет делать процедуру с гиалуроновой кислотой решать вам. Есть как объективные факторы риска, так и обоснования в пользу того, что опасности не существует. В любом случае не стоит пренебрегать особыми указаниями к любой косметологической процедуре.

Диагностика рака

16.09.2020

Для постановки диагноза врач-онколог использует:

Клиническую историю пациента, которая включает жалобы больного, его общее состояние и наличие онкологических заболеваний у родственников.
Результаты биопсии. Это обязательный диагностический метод в онкологии, который позволяет исследовать тип клеток и подтверждает или опровергает наличие онкологического заболевания.
Общий анализ крови, который при онкологическом заболевании выявляет повышение СОЭ, увеличение количества нейтрофилов и снижение числа лимфоцитов.
Биохимический анализ крови, который при наличии заболевания выявляет снижение уровня общего белка и мочевины. При саркоме, раке печени, легких и органов репродуктивной системы может меняться уровень сахара в крови. Онкологические заболевания печени сопровождаются повышением уровня билирубина и АЛТ, а повышенный уровень щелочной фосфатазы является признаком опухолей костной ткани, поражения желчного пузыря или печени.
Анализ крови на онкомаркеры. Этот анализ используется для оценки динамики заболевания, позволяет своевременно выявить рецидив, оценить эффективность терапии и заподозрить онкологический процесс на ранней стадии.
Рентгенографию.
УЗИ – безвредный метод исследования, который позволяет получить изображение внутренних органов и выявить новообразование в полостях тела.
МРТ и КТ, которые позволяют получить изображение исследуемого органа, выявить присутствие опухоли и наличие крупных метастаз при использовании контрастного вещества.
Сцинтиграфию (изотопное исследование костей) для выявления метастаз.
Инструментальные методы. Гастроонкологи используют для диагностики заболевания эзофагоскопию, гастроскопию, дуоденоскопию, колоноскопию и ректороманоскопию. Пульманологи назначают бронхоскопию и торакоскопию, онкологи-урологи – цистоскопию, уретроскопию и нефроскопию, а онкологи-гинекологи – кольпоскопию и гистероскопию.
Для выявления рака легких проводится бронхография, сосудистые опухоли помогает обнаружить ангиография, а опухоли молочной железы – маммография.

Также могут применяться позитронно-эмиссионная томография и однофотонная эмиссионная томография.

Для своевременной диагностики у населения с факторами риска развития определенного вида онкопатологии проводится скрининг (первичное обследование при отсутствии симптомов заболевания).

Лечение

Лечение онкологического заболевания зависит от его типа, агрессивности и стадии развития. Также на выбор метода лечения влияет общее состояние пациента.

Для лечения пациентов онкологи применяют:

Хирургические методы. Могут применяться радикальные операции, при которых удаляется вся измененная раком ткань, криохирургия, лазерная хирургия и т.д.
Лучевую терапию (радиотерапию).
Химиотерапию.

Инъекции препаратов с гиалуроновой кислотой: что нужно знать, отправляясь в косметологический кабинет

Освоение производства химически неизмененной гиалуроновой кислоты совершило настоящую революцию в косметологической отрасли. На ее основе создают кремы, принимают в виде биологически активных добавок, а также вводят посредством инъекций. Гиалуроновая кислота является базовым действующим компонентом препаратов используемых в таких популярных процедурах как мезотерапия, биоревитализация, контурная пластика и пр.

Данное вещество эффективно восстанавливает водный баланс кожи, стимулирует выработку эластина и коллагена, а также способствует комплексному обновлению тканей на клеточном уровне. Глубокое увлажнение проистекает без риска образования отечности. Применять препарат можно на любом участке тела нуждающемся в антивозрастном уходе. Уколы гиалуроновой кислоты – безопасная процедура, но отправляясь в косметологический кабинет важно знать некоторых особенностях данных инъекций.

Распространенные противопоказания

Ограничениями к процедурам выступают хронические соматические заболевания в фазе обострения, дерматозы в зоне инъекций, нарушения свертываемости крови, онкологические заболевания. Противопоказаниями к уколам гиалуроновой кислоты также выступают псориаз и герпес, при этом псориаз в стадии ремиссии не является ограничением к процедуре. Пациенту важно знать об индивидуальной гиперчувствительности к ледокаину, который присутствует в составе многих препаратов.

К каким последствиям стоит быть готовым

Инъекции препаратов с гиалуроновой кислотой характеризуются минимальным реабилитационным периодом и низким процентом осложнении. Но, тем не менее, в зависимости от типа процедуры, возраста пациента и его индивидуальных особенностей, могут появляться гематомы, болезненные ощущения, отечность в зоне уколов, покраснения. Обычно такие проявления сохраняются на протяжении двух-трех дней, реже — четырех-пяти.

Часто пациенты оказываются неудовлетворенными результатами уколов. В этом случае врачи могут дополнительно ввести препарат, который быстро расщепит введенную гиалуроновую кислоту.

К вопросу о сезонных ограничениях

Сезонность у представленных процедур отсутствует, но существует ряд рекомендаций, которые не стоит игнорировать. К примеру, в случае с биоревитализацией желательно ограничить воздействие УФ-излучения в восстановительный период, особенно при возникновении отечности. При избыточной инсоляции в месте уколов у пациентов очень часто наблюдается образование пигментных пятен. По этим причинам активность посетителей косметологических кабинетов в летний период традиционно ниже.

Факторы, влияющие на эффективность инъекций

В данном вопросе многое зависит от индивидуальных особенностей организма человека. Так у пациентов с крепким иммунитетом и правильным обменом веществ эффективность препаратов может быть ниже. В этом случае увеличивают концентрацию гиалуроновой кислоты, подбирают более плотные филлеры и пр.

Инъекционные процедуры часто включают в комплексные уходовые программы, в том числе сочетая их с аппаратными техниками. Результативность уколов в данном случае может понизить тепловое воздействие на кожу. Инъекционные терапии не должны сочетаться с лазерными, радиоволновыми и фотопроцедурами.

Соблюдение рекомендаций врача в период реабилитации – залог высокой результативности инъекций. Помимо ограничений к посещению саун, бассейнов, массажей и пр. , важно соблюдать установленный режим питания. Присутствие в рационе продуктов, которые вызывают отечность, негативно отразится на правильном действии введенного препарата.

Магний, витамин D и онкология: взаимосвязь и необходимость приема — информационные статьи о лечении онкологических заболеваний

Витамины и онкология – взаимосвязь между ними изучается научными институтами в разных странах мира с целью найти ответ на вопрос: «А можно ли вылечиться от рака?». С каждым годом регистрируется все больше случаев заболевания не только среди городских жителей, но и сельских. Рак – под этим диагнозом подразумевается более 100 форм недугов, отличающихся по степени рисков, причинам возникновения и путям развития. Большое количество исследований посвящено поиску эффективных методов лечения. Витамин Д при онкологии и магний с протективными возможностями вызывают особый интерес. Для людей, попадающих в зону риска раковых заболеваний или уже с поставленным диагнозом, результаты исследований позволяют понять значение витаминотерапии и ее роль в иммуногенезе.

Взаимосвязь витамина Д и магния

Витамины находятся в тесной взаимосвязи между собой. Это определяет правила их употребления. Недостаток магния в организме снижает степень усвоения витамина Д. К этому добавляется повышение уровня фосфата и кальция. Последствие дисбаланса – кальцификация сосудов. Можно ли принимать витамин Д при онкологии – частый вопрос. Многочисленные эксперименты ученых доказывают наличие защитной функции и протективного эффекта относительно появления и развития рака. Роль магния определена способностью к восстановлению количественного баланса необходимых химических соединений в организме. В связке с кальцием создается щелочная среда, что губительно действует на раковые клетки, разрушая их и не давая возможности появляться новым.

Влияет ли потребление магния на смертность

Дефицит любого микроэлемента приводит к негативным последствиям. На примере магния можно увидеть его взаимосвязь с другими химическими соединениями. Он влияет на регуляцию других микроэлементов, которые отвечают за артериальное давление. А гипертония – одна из причин смертности среди населения. Магний в онкологии используется для физиологического восстановления истощенных клеток. С его помощью выводятся из организма токсины и кислотные остатки. Статистика исследований онкоцентров показывает, что у поступивших больных в 46% случаев диагностировалась гипомагниемия. Недостаток в крови микроэлемента не предполагает факт возникновения рака, но является одним из провоцирующих факторов. Причина кроется в слабости клеток, повышении уровня проникновения инфекции и развитии опухолевых процессов.

Применение магния и витамина Д в борьбе с онкологией

Канцерогенез нарушает распределение магния в организме. В результате происходит накопление на клеточном уровне, а в неопластических тканях возникает дефицит. Можно ли принимать магний при онкологии и витамин Д – закономерный вопрос. Да, можно. И врачи такие препараты назначают. Основные причины для этого в следующем:

устранение дефицита магния;
повышение иммунитета;
защитное действие против разных видов рака;
улучшение самочувствия;
мощный эффект в первичной терапии опухолей;
снижение уровня тромбоза и др.

Магний и В6 в онкологии – витаминотерапия

Микроэлемент магний онкология исследует в аспекте и доброкачественных, и злокачественных опухолей. Результаты показали, что его недостаток провоцирует развитие рака предстательной железы. Изучению подлежит и витамин B6, но с ним результаты неоднозначные. Согласно исследованиям, принимать повышенные дозы B6 (фолиевая кислота) не стоит. Эффект может быть обратным, способствуя росту опухолей. Врачи с осторожностью относятся к его назначению с учетом сложности прогнозирования совместимости с химиотерапией.

Можно ли витамин Д при онкологии разных видов

Исследования ученых доказали, что этот химический элемент обладает антиканцерогенной способностью. Он влияет на метаболизм глюкозы в клетках раковых образований. Особенно это проявляется при раке молочной железы у женщин. Для мужчин результаты другие. Можно ли витамин Д при онкологии зависит от ее разновидности. Рак предстательной железы и снижение риска его возникновения не зависит от сывороточного количества в крови витамина Д. Разные онкологические недуги своеобразно реагируют на его влияние. Это касается и рака кожи, легких, толстой кишки, печени. Не все еще изучено в доказательной медицине до конца. Если рак толстой кишки (колоректальный) и печени нейтрализуются повышенными дозами витамина Д и его соединениями, то с некоторыми другими онкологическими заболеваниями такие гипотезы не получили подтверждения.

Прием витаминов должен строго контролироваться врачами. Возникновение и развитие опухолей и метастазов находится в прямой зависимости от их дефицита или излишка в организме. Можно ли принимать витамин Д при онкологии или нет, стоит ли проверять в организме уровень магния и увеличивать количество фолиевой кислоты с помощью препаратов – на эти и другие вопросы могут ответить врачи после диагностики, анализов и постановки диагноза. Витамин Д при онкологии оказывает протективную функцию, но в связке с магнием и другими химическими элементами. Правильное назначение в зависимости от поставленного диагноза поможет поддержать организм на пути к выздоровлению. При подозрении на раковые заболевания и с целью профилактического обследования обращайтесь в онкологический центр «София». Помните, что лечение на ранних стадиях дает больше шансов на полноценное выздоровление.

Мезотерапия и биоревитализация — «Скандинавия» Казань

Омолодить лицо можно при помощи инъекций с действующими веществами. Для биоревитализации используется раствор гиалуроновой кислоты, а для мезотерапии — «коктейль» из витаминов, коллагена и других активных компонентов.

Мезотерапия и биоревитализация — одни из самых эффективных способов борьбы со старением кожи. После процедур ваша кожа станет гладкой, свежей и сияющей. Курс процедур поможет избавиться от морщин, пигментации, акне, купероза, темных кругов под глазами и веснушек.

Как проходит процедуры

На консультации врач-косметолог осмотрит кожу, подберет препарат и составит курс лечения. При желании вы сможете записаться на процедуру в тот же день.

Перед процедурой врач-косметолог очистит кожу и нанесет на нее местное обезболивающее — крем с лидокаином. Спустя 20-30 минут специалист при помощи тонкой игры начнет вводить в кожу действующие вещества на глубину 2-3,9 мм. Сеанс занимает 20 минут.

Эффект мезотерапии и биоревитализации достигается за счет работы активных веществ и механического воздействия сверхтонкой иглы. Усиливается кровообращение, активизируется клеточный метаболизм и ускоряется регенерация клеток.

В клинике внимательной медицины «Скандинавия» работают высококвалифицированные врачи-косметологи с опытом работы от семи лет. Они владеют современными инъекционными методиками и способны оказать грамотную медицинскую помощь каждому пациенту.

Эффект процедуры достигается за счет работы активных веществ и механического воздействия сверхтонкой иглы для инъекций. Усиливается кровообращение, активизируется клеточный метаболизм и ускоряется регенерация клеток.

Биоревитализация

Биоревитализация требует меньшего количества инъекций, чем мезотерапия, а также обеспечивает более стойкий омолаживающий эффект.
При биоревитализации в клинике «Скандинавия» (АВА-Казань) используются препараты:

Juvederm HYDRATE
YIL-SYSTEM
RESTYLANE VITAL
MESOEYE
MESO-WHARTON P19
MESO-XANTHIN F199
MESOSKULPT C71

Мезотерапия

В состав мезококтейля могут войти гиалуроновая кислота, коллаген, эластин, ферменты, витамины, аминокислоты и микроэлементы. Врач-косметолог подберет сочетание препаратов с учетом ваших потребностей. Также мезотерапия — отличная заменя биоревитализации для пациентов, у которых есть аллергические реакции на гиалуроновую кислоту.
При мезотерапии в клинике «Скандинавия» (АВА-Казань) используются препараты:

Dermaheal SB
Dermaheal HSR
Dermaheal LL
Dermaheal HL
Dermaheal eyebag Solution
Dermaheal dark circle Solution
Fusion mesotherapy f-ppc

После мезотерапии

После процедуры на месте уколов могут быть заметны красные точки и небольшие уплотнения. Это нормально, они проходят через несколько часов.

Первые несколько дней после процедуры не пользуйтесь декоративной косметикой, особенно тональным кремом. Также не следует посещать солярий, сауну и бассейн.

Эффект мезотерапии заметен после первой процедуры. Однако за один сеанс решить проблему невозможно, нужен курс из 4-6 процедур с интервалом в неделю.

Благодаря быстрому периоду восстановления, мезотерапию можно сочетать с другими косметологическими процедурами и пластическими операциями.

Противопоказания

Мезотерапия не проводится при нарушениях свертываемости крови, эпилепсии, инфекциях. Также процедура противопоказана при беременности, лактации и менструации. Мезотерапию нельзя делать после лазерной шлифовки лица. Необходимо дождаться полного восстановления кожи — на это уйдет 2-4 недели.

УСЛУГИ ОКАЗЫВАЮТ ВЫСОКОКЛАССНЫЕ СПЕЦИАЛИСТЫ:

Название услуги	Цена
Прием (осмотр, консультация) дерматолога-косметолога первичный	1000
Прием (осмотр, консультация) дерматолога-косметолога повторный	800
ИАЛ-Систем(YAL SYSTEM) 0. 6 мл гиалуроновая кислота	7900
ИАЛ-Систем(YAL SYSTEM) 1.1 мл гиалуроновая кислота	11900
Введение препарата Рестилайн Витал (Restylane Vital) 1мл	11900
Введение препарата Ювидерм Гидрейт (Juviderm Hudrate) 1мл	9900
Введение препарата JALUPRO HMN 2,5 мл (Ялупро HMN)	12390
Введение препарата MesoEye (МезоАй) С71	12900
Введение препарата Мезовартон (Meso-Wharton P19 tm)	12900
Введение препарата Мезоксантин (Meso-Xanthin F199) 1,5 мл	12900
Введение препарата Мезоскульпт (MesoSculpt C71) 1 мл	12900
Введение препарата Гиалуаль (Hyalual) 2,2% 1,0 мл	12900
Введение препарата Аквашайн (Aquashine) HA BR 2мл	10900
Биоревитализация препаратом Филорга МНА-10 1,5мл	3900
Биоревитализация препаратом Филорга МНА-10 3мл	6500
Биоревитализация препаратом Филорга МНА-18 1мл	9100
Биоревитализация препаратом Принцесс Рич 1,0 мл	6000
Введение препарата Ювидерм Волайт 1мл	16640
Введение препарата липолитического действия Акваликс (Aqualyx) 8 мл	7900
Введение препарата Дермахил LL (Dermaheal LL) 5 мл липолитик	3900
Введение препарата Дермахил HL (Dermaheal HL) 5 мл для волос	3900
Введение препарата Дермахил (Dermaheal EyeBag Solution) 1,5 мл от ‘мешков под глазами’	3900
Введение препарата Дермахил (Dermaheal Dark Circle Solution) 1,5 мл от ‘темных кругов под глазами’	3900
Мезотерапия препаратом НСТФ (NCTF) 135 НА (1 амп. )	7400
Введение препарата Лаеннек 2 мл	3900
Введение препарата FUSION MESOTHERAPY F-PPC Антицеллюлитный 10 мл	3400
Курс мезотерапии препаратом FUSION MESOTHERAPY F-PPC 10 мл — 6 процедур	18360
Мезотерапия препаратом Мезофарм Hydroline 2 мл	2 800
Мезотерапия препаратом Мезофарм Hydroline 4 мл	3 800
Липолитический коктейль Light fit 2мл	3 800
Биоревитализация препаратом Гиалуаль 1,1% 2мл	10 920
Биоревитализация препаратом Гиалуаль 1,8% 2мл	13 300
Биоревитализация препаратом Гиалуаль 1,1% 1мл	7 400
Биоревитализация препаратом Гиалуаль 1,8% 1мл	9 400
Введение препарата Курасен 2мл	3900
Мезотерапия препаратом NCTF 135 3мл	5900
Мезотерапия препаратом NCTF 135HA + 3мл	9900
Введение препарата Дермахил LL (Dermaheal LL) 2,5 мл липолитик	2800
Введение препарата Дермахил HL (Dermaheal HL) 2,5 мл для волос	2800

* цены указаны для Физических лиц

+ Показать все

Спасибо за заявку!

Скоро мы с вами свяжемся.

Семейство гиалуроновой кислоты для химиопрофилактики и терапии рака

Adv Cancer Res. Авторская рукопись; доступно в PMC 2016 15 марта.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC47

NIHMSID: NIHMS757742

Вината Б. Локешвар

^* Департамент урологии, Школа Университета Майами-Миллер Медицина, Майами, Флорида, США

^† Департамент клеточной биологии, Медицинская школа Университета Майами-Миллер, Майами, Флорида, США

^‡ Майами Клинический переводческий институт, Медицинская школа Университета Майами-Миллер, Майами, Флорида, США

Самман Мирза

^* Отделение урологии, Медицинская школа Университета Майами-Миллер, Майами, Флорида, США

Андре Джордан

^§ Программа Шейлы и Дэвида Фунте по биологии рака, Медицинский факультет Университета Майами-Миллер, Майами, Флорида, США

^* Отделение урологии, Медицинский факультет Университета Майами-Миллер, Майами, Флорида, США 9 0003

^† Департамент клеточной биологии, Медицинская школа Университета Майами-Миллер, Майами, Флорида, США

^§ Программа Шейлы и Дэвида Фунте по биологии рака, Медицинская школа Университета Майами-Миллер, Майами, Флорида, США

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на сайте Adv Cancer Res.

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья. .

Abstract

Гиалуроновая кислота или гиалуронан (ГК), пожалуй, один из самых несложных крупных полимеров, который регулирует несколько нормальных физиологических процессов и, в то же время, способствует проявлению множества хронических и острых заболеваний, включая рак. Экспериментально показано, что члены пути передачи сигнала HA (HA-синтазы, рецепторы HA и гиалуронидаза HYAL-1) способствуют росту опухоли, метастазированию и ангиогенезу, и, следовательно, каждый из них является потенциальной мишенью для лечения рака.Кроме того, поскольку эти члены также сверхэкспрессируются во множестве карцином, нацеливание на семейство HA имеет клиническое значение. Было разработано множество целевых подходов для нацеливания на различных членов семейства HA, включая низкомолекулярные ингибиторы и терапию антителами и вакцинами. Эти подходы к лечению ингибируют опосредованную HA внутриклеточную передачу сигналов, которая способствует пролиферации, подвижности и инвазии опухолевых клеток, а также индукции функций эндотелиальных клеток. Будучи нетоксичным, неиммуногенным и универсальным для модификаций, HA использовался в препаратах наночастиц для направленной доставки химиотерапевтических препаратов и других противораковых соединений к опухолевым клеткам посредством взаимодействия с рецепторами HA на клеточной поверхности.В этом обзоре обсуждаются основные и клинические трансляционные аспекты нацеливания на каждого члена семьи HA и соответствующие подходы к лечению, которые были описаны в литературе.

1. ВВЕДЕНИЕ

Некоторые представители семейства молекул гиалуроновой кислоты (HA), HA-синтазы (например, HAS1, HAS2, HAS3), рецепторы HA (например, CD44 и RHAMM) и гиалуронидазы (в основном HYAL-1) , являются критическими детерминантами роста и прогрессирования опухоли (Adamia, Pilarski, Belch, & Pilarski, 2013; Ghosh, Kuppusamy, & Pilarski, 2009; Golshani et al., 2007; Карбовник и Новак, 2013; Ориан-Руссо, 2010; Симпсон и Локешвар, 2008 г .; Sironen et al., 2011). Члены семейства HA способствуют злокачественному поведению опухолевых клеток in vitro и росту опухолей, метастазированию и ангиогенезу в моделях ксенотрансплантатов (Bharadwaj et al. , 2009; Chao, Muthukumar, & Herzberg, 2007; Gurski et al., 2012; Li , Li, Brown, & Heldin, 2007; Lokeshwar, Cerwinka, & Lokeshwar, 2005; Lokeshwar et al., 2006; Siiskonen, Poukka, Tyynela-Korhonen, Sironen, & Pasonen-Seppanen, 2013; Tan et al., 2011). Семейство молекул HA также является потенциальным диагностическим и прогностическим маркером для различных карцином, включая рак груди, мочевого пузыря, эндометрия, яичников и простаты (Auvinen et al., 2014; Bouga et al., 2010; Chi et al., 2012; Franzmann. et al., 2003; Golshani et al., 2007; Gomez et al., 2009; Kramer et al., 2011; Lokeshwar et al., 2000, 2002; Paiva et al., 2005; Yoshida, Matsuda, Naito, & Ishiwata, 2012; Zhang, Chang, & Liu, 2013). В опухолевых тканях HA вносится как стромой опухоли, так и опухолевыми клетками и индуцирует внутриклеточную передачу сигналов путем связывания с рецепторами HA.HYAL-1 — это основная гиалуронидаза, происходящая из опухоли (HAase), которая почти исключительно экспрессируется опухолевыми клетками. Разлагая HA, HAase / HYAL-1 генерирует небольшие фрагменты HA, некоторые из которых (~ 10-25 дисахаридных единиц) являются ангиогенными (Lokeshwar et al., 2001, 1999; West, Hampson, Arnold, & Kumar, 1985). В экспериментальных модельных системах, таких как грудь, мочевой пузырь, простата и толстая кишка, исследования в основном были сосредоточены на модуляции экспрессии отдельных молекул семейства HA и оценке их влияния на фенотипы опухолевых клеток как in vitro , так и in vivo .Каждая НА-синтаза или HYAL-1, отдельно или совместно экспрессируемая, вносит вклад в пролиферацию, подвижность и инвазию опухолевых клеток, а также в усиленный рост опухоли, метастазирование и ангиогенез в ксенотрансплантатах; Напротив, нокдаун этих генов подавляет функции опухолевых клеток (Adamia et al., 2013; Bharadwaj et al., 2009; Chao et al., 2007; Ghosh et al., 2009; Golshani et al., 2007; Li et al., ., 2007). В случае HYAL-1 стимулирование функции опухолевых клеток зависит от дозы. На уровнях, обнаруженных в клинических образцах, HYAL-1 способствует росту опухоли, инвазии / метастазированию и ангиогенезу; однако сверхэкспрессия HYAL-1 на уровнях, превышающих уровни, экспрессируемые в опухолевых тканях, вызывает апоптоз и ингибирует образование опухоли (Lokeshwar, Cerwinka, Isoyama, & Lokeshwar, 2005; Lokeshwar & Selzer, 2008). Следовательно, хотя ограниченная деградация перицеллюлярного матрикса НА генерирует ангиогенные фрагменты НА, которые индуцируют внутриклеточную передачу сигналов, полная деградация матрицы НА в результате экспериментальной сверхэкспрессии HYAL-1 будет ингибировать рост и прогрессирование опухоли. Исследования HA-опосредованной передачи сигналов обычно не делают различий между HA и фрагментами HA, присутствующими в перицеллюлярном матриксе. Однако ассоциированный с опухолью HA состоит как из крупных полимеров HA (мол. Масса ≥0,5 × 10 ⁶ Да), так и из более мелких ангиогенных олигосахаридов, причем последние коррелируют с активностью HAase в опухолевых тканях (Franzmann et al., 2003; Локешвар и др., 2001). Ангиогенные фрагменты НА были обнаружены в моче пациентов с раком мочевого пузыря и опухолью Вильма, в слюне пациентов с раком головы и шеи, а также в тканях опухолей мочевого пузыря и простаты (Franzmann et al., 2003; Kumar, West, Ponting, И Гаттаманени, 1989; Локешвар, Обек, Солоуэй и Блок, 1997; Локешвар и др. , 2001). В отличие от ангиогенных фрагментов HA, олигосахариды HA, состоящие из 2-3 дисахаридных единиц, обладают противоопухолевой активностью, предположительно потому, что они ингибируют индуцированную HA передачу сигналов (Ghatak, Misra, & Toole, 2002; Hosono et al., 2007; Тул, Гхатак и Мисра, 2008 г .; Уракава и др., 2012).

Взаимодействие между перицеллюлярными HA / ангиогенными фрагментами и рецепторами HA индуцирует множественные внутриклеточные пути. Например, передача сигналов CD44-HA и / или RHAMM-HA способствует выживанию клеток, стволовости рака, подвижности и инвазии путем активации передачи сигналов рецептора фактора роста (например, ErbB2, c-Met), путей PI3 / Akt и Erk, малых белков GTPase. (т.е. RhoA и Rac1), передача сигналов Ras, NFkB и src, реорганизация цитоскелета и т. д., и некоторые из этих путей, в свою очередь, могут индуцировать экспрессию HA-синтазы и рецептора HA (Benitez et al., 2011; Benitez, Yates, Shamaldevi, Bowen, & Lokeshwar, 2013; Bernert, Porsch, & Heldin, 2011; Bharadwaj et al. , al., 2011; Bourguignon, Wong, Earle, Krueger, & Spevak, 2010; Dortet, Veiga, Bonazzi, & Cossart, 2010; Hatano et al., 2011; Kim, Park, Lee, & Jeoung, 2008; Lokeshwar et al. ., 2010; Misra, Toole, & Ghatak, 2006). CD44 и RHAMM также выполняют компенсаторную роль, и поэтому, если рецепторы HA должны быть нацелены на терапию рака, может потребоваться подавление обоих рецепторов, чтобы полностью отменить передачу сигналов HA (Benitez et al., 2011; Локешвар и др., 2010; Терли и Наор, 2012). HA-опосредованные сигнальные события также вызывают экспрессию различных цитокинов и хемокинов, COX2 и матриксных металлопротеиназ, которые способствуют ангиогенезу опухоли и инвазии / метастазированию (Chow, Tauler, & Mulshine, 2010; Dunn et al., 2009; Lokeshwar et al. ., 2010; Misra et al., 2008, 2006; Porsch et al., 2013; Vincent, Jourdan, Sy, Klein, & Mechti, 2001; Voelcker et al., 2008). Исследования передачи сигналов HA показывают, что нацеливание на HA и другие члены семейства HA с помощью низкомолекулярных ингибиторов, генетические манипуляции и вакцинация могут быть использованы для терапии рака.В этом обзоре мы обсуждаем некоторые из этих подходов.

2. НАПРАВЛЕНИЕ ПРОИЗВОДСТВА HA

2.1. Нацеливание на HA-синтазы

Хотя нацеливание на HA-синтазы не использовалось в терапевтических целях, исследования генетического нокдауна проливают свет на решающую роль, которую HA-синтазы играют в различных типах рака. Например, нокдаун HAS1 в клетках рака мочевого пузыря вызывает остановку клеточного цикла в фазе G2-M с последующей индукцией апоптоза по внешнему пути. Нокдаун HAS1 также нарушает хемотаксическую способность и инвазию клеток рака мочевого пузыря и подавляет рост опухоли и ангиогенез более чем в пять раз (Golshani et al., 2008). Исследования подавления HAS1 также показали, что существует петля обратной связи между синтезом HA и экспрессией рецепторов HA. Нокдаун HAS1 вызывает подавление транскрипции CD44 (Golshani et al., 2008). В клиническом сценарии экспрессия HAS1 повышена в карциномах мочевого пузыря, простаты и почек, коррелирует с присутствием HA в опухолевых тканях и является независимым предиктором неблагоприятного исхода (Chi et al., 2012; Golshani et al., 2007) . МРНК HAS1 подвергается экстенсивному альтернативному сплайсингу, и хотя функции вариантов сплайсинга неизвестны, эти варианты сплайсинга связаны с плохой выживаемостью у пациентов с множественной миеломой.Эти клинические данные, таким образом, подтверждают экспериментальные данные о функциональном участии HAS1 в росте и прогрессировании опухоли (Adamia et al., 2005; Kriangkum, Warkentin, Belch, & Pilarski, 2013). Подобно HAS1, нокдаун HAS2 и HAS3 подавляет рост опухоли и метастазирование в моделях молочной железы и остеосаркомы, а недавно было показано, что нокдаун HAS2 потенцирует радиационно-индуцированное повреждение ДНК и апоптоз в раковых клетках (Li et al., 2007; Shen et al. , 2014; Удабаге и др., 2005). Экспрессия HAS2 и HAS3 также коррелирует с клиническим исходом, включая устойчивость к химиотерапии и повышенный риск антрациклиновой кардиомиопатии (Auvinen et al., 2014; Пайва и др., 2005; Ricciardelli et al., 2013; Wang et al., 2014). Однако, поскольку раковые клетки экспрессируют более одной НА-синтазы, нацеливание на синтез НА с использованием низкомолекулярных ингибиторов было бы лучшим подходом, чем ингибирование экспрессии или функции каждой отдельной НА-синтазы.

2.2. Химические ингибиторы синтеза ГА

2.2.1 4-Метилумбеллиферон

4-Метилумбеллиферон (4-MU) или 7-гидрокси-4-метилкумарин является хорошо изученным ингибитором синтеза ГА (Clarkin, Allen, Wheeler-Jones, Bastow , & Pitsillides, 2011; Kakizaki et al., 2004, 2002; Морохаши и др., 2006; Накамура и др., 1997; Сайто и др., 2013). Клетки млекопитающих синтезируют HA, используя два строительных блока — UDP-глюкуроновую кислоту (UGA) и UDP- N -ацетил-D-глюкозамин. УГА синтезируется путем окисления UDP-глюкозы с помощью фермента UDP-глюкозодегидрогеназы. UGA также является субстратом для ферментов клеточной детоксикации, известных как UDP-глюкуронозилтрансферазы. В клетках, обработанных 4-МЕ, UDP-глюкуронозилтрансфераза переносит глюкуроновую кислоту на 4-МЕ. Это истощает внутриклеточный пул UGA, и синтез HA останавливается.В зависимости от конкретного изофермента значения UDP-глюкуронозилтрансферазы и HAS для K _m колеблются от 100 до 900 мкМ. В нескольких исследованиях с использованием линий опухолевых клеток IC ₅₀ 4-MU для ингибирования синтеза HA находится в диапазоне 400 мкМ (Kakizaki et al., 2004, 2002; Lokeshwar et al., 2010; Nakamura et al., 1997). Недавно также было показано, что 4-MU подавляет экспрессию HAS2 и HAS3 (Saito et al., 2013). Исследование показало, что 4-MU действительно ингибирует синтез как HA, так и сульфатированных гликозаминогликанов в культуре микромассы зачатка куриных конечностей (Clarkin et al., 2011). Однако в области рака 4-MU широко изучался в качестве ингибитора синтеза HA, и, помимо его эффекта на ферментативное ингибирование синтеза HA, было показано, что он подавляет экспрессию HAS2 и HAS3 на 60–80% при некоторых раковых заболеваниях. клетки (Kultti et al., 2009).

Хотя 4-MU известен как ингибитор синтеза HA, он также широко используется в анализах для измерения активности ферментов или контроля качества из-за его HA-зависимых флуоресцентных свойств. Фактически, 4-MU (также известный как гимекромон) — популярный термин в PubMed, который цитируется более чем в 1000 раз.В большинстве этих статей 4-MU используется в качестве флуоресцентного индикатора функции питания, воды, почвы или печени (включая клинические испытания 4-MU), но также включены статьи, которые полностью не связаны с 4-MU (более 300 ссылок). Менее 10% статей, цитируемых в PubMed о 4-MU, связаны с его использованием в качестве ингибитора синтеза HA, менее 5% относятся к его использованию в раковых клетках либо в качестве флуоресцентного индикатора, либо в качестве ингибитора синтеза HA, и даже меньшее количество исследований изучали противораковый потенциал 4-MU на доклинических моделях.В течение нескольких десятилетий 4-MU исследовался в небольших клинических испытаниях как желчегонное (индуцирующее желчь) и спазмолитическое средство (Abate et al., 2001; Camarri & Marchettini, 1988; Garrett, Venitz, Eberst, & Cerda, 1993; Hoffmann, Schwarz, Pohl, Ziegenhagen, & Kruis, 2005; Quaranta, Rossetti, & Camarri, 1984). Фактически, 4-MU продается в Европе и Азии в качестве пищевой добавки для улучшения здоровья печени. Хотя это производное кумарина, 4-MU не обладает антисперминогенной и антиароматазной активностью кумарина и антикоагулянтной активностью кумадина или варфарина (Chen, Cho, Karlsberg, Zhou, & Yuan, 2004; Crooke, Fitzpatrick, O’Kennedy, & McCormack , 1997; Китинг, 1997; Омарбаша, Фэйр, и Хестон, 1989).Согласно реестру NIOSH, LD ₅₀ для 4-MU колеблется от 2,8 до 7,3 г / кг (RTECS #: GN7000000) и в дозах, при которых 4-MU демонстрирует биологическую эффективность в контроле роста опухоли (200-450 мг / кг. в день перорально), он не токсичен для сыворотки крови или органов (Lokeshwar et al., 2010).

В концентрациях 0,2–1 мМ (т.е. ~ 35–180 мкг / мл) 4-MU подавляет пролиферацию, подвижность и инвазию и вызывает потерю филоподий и очаговых спаек в различных культивируемых опухолевых клетках (Arai и другие., 2011; Хирага, Ито и Накамура, 2013 г .; Локешвар и др., 2010; Окуда и др., 2012; Piccioni et al., 2012; Twarock et al., 2011; Учакина, Бан и МакКаллип, 2013; Уракава и др., 2012). 4-MU ингибирует опухолевые сфероиды и образование остеокластоподобных клеток (Hiraga et al., 2013) и подавляет экспрессию как CD44, так и RHAMM, предполагая петлю обратной связи между синтезом HA и экспрессией рецептора HA (Lokeshwar et al., 2010). Кроме того, обработка 4-MU ингибирует различные события передачи сигналов HA, включая подавление экспрессии фосфо-ErbB2, фосфо-Akt и нижестоящих эффекторов MMP-2 / MMP-9 и IL-8 (; Lokeshwar et al., 2010; Окуда и др., 2012; Twarock et al., 2011; Уракава, Нисида, Васа и др., 2012). Эффективность 4-MU в качестве поглотителя глюкуроната может способствовать его противоопухолевому действию. Например, было показано, что 4-МЕ (1 мкМ) ингибирует глюкуронизацию и предотвращает инактивацию андрогена в андроген-зависимых клетках рака простаты. В результате 4-MU способствует андроген-зависимому росту этих клеток рака простаты (Wei, Galbenus, Raza, Cerny, & Simpson, 2009). Подавление глюкуронизации андрогена 4-MU при концентрациях всего 1 мкМ интригует.Основываясь исключительно на значениях K _m UDP-глюкуронилтрансфераз (как описано выше), при такой низкой концентрации нельзя ожидать, что 4-MU будет действовать как конкурентный ингибитор синтеза HA или глюкуронизации. Следовательно, его ингибирующий потенциал может зависеть от типа клеток и уровня экспрессии конкретных изоферментов UDP-глюкуронозилтрансферазы, или 4-MU может иметь другие эффекты, кроме конкурентного ингибирования глюкуронизации или синтеза HA. Тем не менее, при концентрациях, используемых в раковых клетках и моделях опухолей, а также в дозах, в которых он потребляется в качестве пищевой добавки, показано, что 4-MU обладает противоопухолевой активностью.Например, в исследованиях ксенотрансплантатов было показано, что пероральное введение 4-MU ингибирует рост опухоли и метастазирование в простате, меланоме B16, коже, печени, остеосаркоме, модельных системах рака груди и пищевода (Bhattacharyya et al., 2009; Kudo et al., 2004; Lokeshwar et al., 2010; Nakazawa et al., 2006; Piccioni et al., 2012; Twarock et al., 2011; Urakawa, Nishida, Wasa, et al., 2012; Yoshihara et al. , 2005). Недавно было показано, что 4-MU ингибирует метастазирование в кости на модели рака груди (Hiraga et al., 2013). Как и в случае исследований in vitro , в некоторых исследованиях ксенотрансплантатов на мышах использовались 4-МЕ перорально в дозах до 1–3 г / кг; однако в других исследованиях 4-MU показал замечательную эффективность при дозах 200–400 мг / кг (Arai et al., 2011; Bhattacharyya et al., 2009; Hiraga et al., 2013; Kudo et al., 2004; Nakazawa et al., 2006; Okuda et al., 2012; Piccioni et al., 2012; Twarock et al., 2011; Urakawa, Nishida, Wasa, et al., 2012; Yoshihara et al., 2005). Основываясь на формуле FDA для преобразования дозы от мыши к человеку, дозы 200–400 мг / кг для мышей равны 1.1-2,2 г / день дозы для людей; это дозы, при которых 4-МЕ потребляется для улучшения здоровья печени (Abate et al., 2001; Camarri & Marchettini, 1988; Garrett et al., 1993; Hoffmann et al., 2005; Quaranta et al., 1984; США). Департамент здравоохранения и социальных служб, 2005 г.). Учитывая, что 4-MU употребляется в качестве пищевой добавки в аналогичных дозах, проведение клинических испытаний для проверки профиля токсичности и эффективности 4-MU в качестве противоопухолевого агента должно быть возможным.

Молекулярная основа противоопухолевой активности 4-MU.Связывание рецепторов HA с рецепторами HA на клеточной поверхности, CD44 и RHAMM, запускает множество сигнальных событий, включая образование комплекса между рецепторами HA и тирозинкиназами рецепторов фактора роста и активацию последующих эффекторов, таких как Akt, NFkB, src, Erk, Рас / Раф / Рац-1. Эти сигнальные события достигают кульминации в экспрессии различных воспалительных цитокинов, VEGF, матриксных металлопротеиназ (MMP-2, MMP-9), а также HA-синтазы и CD44 / RHAMM. Индуцируя эти сигнальные события и нижестоящие эффекторы, HA управляет выживанием, пролиферацией, эпителиально-мезенхимальным взаимодействием, инвазией и подвижностью клеток, которые приводят к росту и прогрессированию опухоли.Поскольку 4-MU ингибирует синтез HA, он блокирует первое событие в этом сигнальном каскаде и, следовательно, проявляет мощную противоопухолевую и антиметастатическую эффективность.

Хотя потенциал 4-MU как единственного агента был изучен в исследованиях ксенотрансплантатов, только в двух исследованиях сообщалось о его комбинации с другими агентами. Было показано, что 4-MU увеличивает эффективность гемцитабина на одной модели рака поджелудочной железы в дозе 1 г / кг (Nakazawa et al., 2006). Совсем недавно было показано, что 4-MU взаимодействует с Сорафенибом, ингибитором тирозинкиназы, одобренным FDA для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы (Benitez et al., 2013). В этом исследовании 4-MU синергизировал с сорафенибом в концентрациях, при которых 4-MU отдельно не ингибировал синтез HA, и ни один агент по отдельности не оказывал ингибирующего действия на клетки почечно-клеточной карциномы in vitro или in vivo . Однако комбинация ингибировала синтез, пролиферацию, подвижность и инвазию HA in vitro и полностью подавляла рост опухоли в модели ксенотрансплантата, устойчивой к сорафенибу, без токсичности (Benitez et al., 2013).

В совокупности 4-MU представляет собой пероральную биодоступную пищевую добавку, которая ингибирует синтез HA и показала большие перспективы в качестве противоопухолевого и антиметастатического средства.Обладая благоприятным профилем токсичности и высокой эффективностью, этот ингибитор синтеза НА имеет потенциал для клинического применения.

2.2.2 Другие ингибиторы синтеза НА

Было показано, что D-манноза, хотя и не так эффективна, как 4-MU, ингибирует синтез HA дозозависимым образом. Манноза в концентрации ~ 20 мМ подавляет синтез НА, вызывая снижение клеточной концентрации UDP- N -ацетилгексозаминов (например, UDP- N -ацетил-D-глюкозамина и UDP- N -ацетил-D- галактозамин).Было показано, что лечение маннозой ингибирует инвазию дермальных фибробластов и предотвращает усиленное связывание лейкоцитов с HA (Jokela et al., 2008, 2013). Однако противоопухолевые эффекты маннозы в контексте ингибирования синтеза НА еще не исследованы. Аналог куркумина, 1,5-бис (4-гидрокси-3-метоксифенил) -1,4-пентадиен-3-он (хилин), как было показано, ингибирует опосредованный белком 5 множественной лекарственной устойчивости экспорт HA в фибробласты (IC ₅₀ ~ 5 мкМ; Prehm, 2013). Однако, учитывая, что куркумин имеет низкую биодоступность in vivo , любой из его аналогов должен быть протестирован на их биодоступность, прежде чем исследовать их эффективность в отношении передачи сигналов НА и на моделях рака.

3. ТАРГЕТИНГОВАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ HA

3.1. HA олигосахариды

В отличие от эффектов больших HA полимеров и ангиогенных фрагментов HA, было показано, что олигосахариды HA (oHA), содержащие <10 дисахаридных единиц, обладают противоопухолевой активностью в линиях раковых клеток различного тканевого происхождения (Alaniz et al., 2006 ; Cordo Russo et al., 2008; Fuchs et al., 2013; Slomiany, Dai, Bomar, et al., 2009; Slomiany, Dai, Tolliver, et al., 2009; Slomiany, Grass, Robertson, et al., 2009; Ween, Hummitzsch, Rodgers, Oehler, & Ricciardelli, 2011; Yang et al., 2012). Эти oHA ингибируют независимый от закрепления рост, подвижность и инвазию и вызывают апоптоз. Эти фенотипические эффекты являются прямым следствием отмены передачи сигналов HA, особенно пути PI3 / Akt, а также ассоциации между CD44 и рецепторными тирозинкиназами (Ghatak et al., 2002; Slomiany, Dai, Tolliver, et al., 2009; Уракава, Нисида, Кнудсон и др., 2012). oHA индуцирует экспрессию PTEN (Ghatak et al., 2002), ингибирует кластеризацию CD44 на плазматической мембране и блокирует взаимодействие CD44 с эммприном, которое повышено в различных карциномах (см. главу 12).oHA ингибируют локализацию переносчиков монокарбоксилата (MCT1 и MCT4) на плазматической мембране с помощью CD44 и Emmprin, что приводит к ингибированию оттока лактата (Slomiany, Grass, Robertson, et al., 2009). Кроме того, oHA ингибируют ассоциацию CD44 с переносчиками лекарств BCRP (ABCG2) и P-гликопротеином (ABCB1) в плазматической мембране и повышают чувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим агентам, таким как доксорубицин (DOX) (Slomiany, Dai, Bomar, et al. ., 2009; Сломяны, Грасс, Робертсон и др., 2009).Фактически, в линиях клеток винкристин-устойчивых лимфом oHA усиливают цитотоксичность винкристина путем подавления передачи сигналов PI3-kinase / Akt, а также активности Pgp-1 (Cordo Russo et al., 2008). oHA также, по-видимому, ингибирует индуцированное версиканом образование перицеллюлярного матрикса, которое зависит от взаимодействия HA и CD44; впоследствии oHA ингибируют подвижность и инвазию в раковые клетки яичников (Ween et al., 2011). Недавно было продемонстрировано, что большой полимерный HA усиливает передачу сигналов CXCR4 и CXCL12 и, следовательно, вызывает увеличение фосфорилирования Erk и фенотипических показателей, включая подвижность опухолевых клеток, разрастание капилляров и ангиогенез.Эта повышенная передача сигналов HA происходит из-за ассоциации CXCR4 с CD44, а oHA ингибирует эту ассоциацию и связанную с ней передачу сигналов (Fuchs et al., 2013).

Терапевтическая эффективность оГА в качестве противоопухолевого средства изучалась в нескольких исследованиях. Первоначально было показано, что системное введение oHA ингибирует рост опухоли на модели подкожной мышиной меланомы B16-F10 (Ghatak et al., 2002). Точно так же системное введение oHA ингибирует рост экспериментальной модели злокачественной опухоли оболочки периферических нервов (MPNST) (Slomiany, Dai, Bomar, et al., 2009). В модели интратибиального роста рака груди инъекция oHA (т.е. декасахарида) в большеберцовую кость ингибировала остеолиз и накопление HA в костных метастатических поражениях (Urakawa, Nishida, Knudson, et al., 2012). В моделях остеосаркомы внутриопухолевая инъекция октасахаридов HA уменьшала накопление HA в местных опухолях, что, следовательно, вызывало значительное ингибирование роста первичной опухоли и отдаленных метастазов в легкие (Hosono et al., 2007). Одним из преимуществ oHA является то, что они неиммуногенны, поскольку они просто являются повторяющимися дисахаридными единицами и подавляют функции опухолевых клеток in vitro наряду с ростом опухоли и метастазированием, устраняя взаимодействие CD44 и HA.Как обсуждалось выше, oHA может улучшить ответ опухолевых клеток на химиотерапевтические агенты. Например, паклитаксел, конъюгированный с oHA, интернализуется опухолевыми клетками, сверхэкспрессирующими CD44, и в 50 раз более цитотоксичен, чем при введении отдельно (Journo-Gershfeld, Kapp, Shamay, Kopecek, & David, 2012). Точно так же в концентрациях, при которых только oHA неэффективны, они действуют синергически с DOX и уменьшают рост злокачественных опухолей оболочки периферических нервов (MPNST; Slomiany, Dai, Bomar, et al., 2009).

Взятые вместе, как единый агент, oHA показали многообещающую способность ингибировать CD44-опосредованную передачу сигналов HA в опухолевых клетках и рост опухоли в первичных и вторичных метастатических участках. Интересно, что было проведено мало работы, чтобы продемонстрировать, обладают ли oHA аналогичной ингибирующей активностью при отмене взаимодействия HA / RHAMM. Поскольку в недавней литературе экспрессия RHAMM показала себя многообещающей в качестве потенциального биомаркера для диагностики и прогноза рака, изучение эффектов oHA на RHAMM-опосредованную передачу сигналов HA будет полезным для клинического перевода oHA в качестве лечения рака.На основании опубликованных исследований, описанных выше, oHA может иметь лучшее клиническое применение для повышения эффективности химиотерапевтических препаратов за счет уменьшения перицеллюлярного матрикса HA. Однако до того, как oHA сможет перейти в клинические испытания в качестве противоопухолевого препарата или в качестве адъюванта к химиотерапевтическим препаратам, необходимо провести фармакокинетические и фармакодинамические исследования на доклинических моделях для определения терапевтического окна. Поскольку различия в длине олигосахаридов НА, обладающих ангиогенной / опухолевой активностью, и oHA, обладающих противоопухолевой активностью, составляют всего несколько дисахаридных единиц, надежные методы синтеза и разделения oHA определенной длины (6-10 дисахаридов) в больших масштабах. необходимо будет разработать для клинического перевода.

4. ГК КАК НОСИТЕЛЬ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ГК использовалась для направленной доставки противоопухолевых лекарств в форме наночастиц, покрытых ГК. Будучи гидрофильным крупным полимером повторяющихся дисахаридных единиц, HA может либо непосредственно конъюгировать с лекарствами, либо образовывать самособирающиеся мицеллы с образованием амфильных наночастиц. Это позволяет эффективно доставлять гидрофобные лекарственные средства к сайтам-мишеням, тем самым улучшая их биодоступность и период полувыведения. Дополнительные преимущества наносистем ГК включают низкую иммуногенность или ее отсутствие, невоспалительные свойства и хорошую биосовместимость, биодоступность и биоразлагаемость (Choi, Saravanakumar, Park, & Park, 2012).HA также демонстрирует большую универсальность, поскольку он содержит множество функциональных групп, которые можно использовать для различных модификаций и конъюгаций. Все эти свойства делают ГК центральным компонентом многофункциональных наночастиц для обеспечения комбинированной и синергетической терапии. Что наиболее важно, поскольку HA имеет сильную аффинность связывания с RHAMM и CD44 — двумя рецепторами, которые обычно сверхэкспрессируются в различных солидных опухолях и раковых стволовых клетках, — наночастицы HA можно использовать для адресной доставки химиотерапевтических препаратов и других новых методов лечения (Jaracz, Чен, Кузнецова и Одзима, 2005).Многие исследования показали успешное использование HA в образовании наночастиц, как in vitro , так и in vivo .

Прямая конъюгация НА с противоопухолевыми препаратами — это простой, но эффективный состав наночастиц, используемый для повышения эффективности лечения. Этот метод включает ковалентное связывание HA с лекарством, часто с использованием связи, которая может быть легко расщеплена после достижения целевого сайта. Затем противораковое лекарственное средство получает улучшение таких параметров, как стабильность, время циркуляции, растворимость и специфичность, направленная на опухоль (Choi et al., 2012; Jaracz et al., 2005). Небольшие органические или неорганические ионы при конъюгировании с HA демонстрируют повышенную стабильность и могут быть нацелены на опухоли. Например, система наночастиц НА-селен демонстрирует повышенную стабильность в циркуляции и противоопухолевую эффективность (Ren et al., 2013). Обычные химиотерапевтические препараты DOX и паклитаксел также продемонстрировали повышенную эффективность и сниженную ограничивающую дозу токсичность при включении в наночастицы НА. В модели молочной железы крысы, индуцированной DMBA, НА-паклитаксел значительно увеличивал противоопухолевую эффективность паклитаксела, чем при его введении отдельно (Al-Ghananeem et al., 2009).

HA также использовался для создания амфифильных полимерных наночастиц, которые могут самособираться. В этих наночастицах гидрофобные концы амфифильных наночастиц инкапсулируют гидрофобное противораковое лекарственное средство, а гидрофильные концы образуют защитное покрытие в виде сферической мицеллы. Такое покрытие защищает лекарство от разложения или абсорбции до тех пор, пока содержимое мицеллы не высвободится внутри клетки-мишени (Choi et al., 2010, 2012). Чтобы улучшить амфильную природу наночастиц HA, HA успешно конъюгировали с различными гидрофобными соединениями.Например, HA конъюгировали с гидрофобными группами, такими как 5β-холановая кислота и полиэтиленгликоль, чтобы инкапсулировать хлорин e6, гидрофобный фотосенсибилизатор, используемый в фотодинамической терапии и визуализации. Хлорин e6 был успешно загружен на мицеллы на основе HA с высокой нагрузочной способностью и продемонстрировал как улучшенные возможности визуализации рака, так и ингибирование опухоли под действием лазерного излучения (Yoon et al., 2012). Аналогичным образом было обнаружено, что внутривенно введенный DOX, конъюгированный с суперпарамагнитными наночастицами оксида железа, покрытыми НА, накапливается на гораздо более высоких уровнях и более широко распределяется в опухолевой ткани, чем DOX, доставленный отдельно.Это привело к снижению опухолевого роста ксенотрансплантатов человеческого SKOV-3 у мышей и увеличению продолжительности их жизни (El-Dakdouki et al., 2014).

HA также был конъюгирован с другими группами, которые обеспечивают больше, чем способность к самосборке. Например, HA конъюгировали с поли (L-гистидином) для селективной доставки химиотерапевтических препаратов, таких как DOX. Поскольку поли (L-гистидин) представляет собой pH-чувствительный полимер, который дестабилизируется за счет кислотного протонирования, наночастицы HA-поли (L-гистидина) обеспечивают замедленное высвобождение лекарства, особенно в опухолевых тканях, которые, естественно, имеют более низкий pH (Qiu et al., 2013). Еще одним вариантом модификации наносистемы НА является добавление других нацеленных на опухоль фрагментов. Поскольку рецепторы фолиевой кислоты сверхэкспрессируются в некоторых типах опухолей, в одном исследовании фолиевая кислота была конъюгирована с внешней оболочкой наносистемы на основе HA-октадецила (C18). В то время как наночастицы HA-октадецила (C18), конъюгированные с фолатным рецептором, и неконъюгированные, были интернализованы клетками рака молочной железы MCF-7 посредством CD44-опосредованного эндоцитоза, фолатные рецепторы дополнительно усиливали эндоцитоз наночастиц фолат-HA-C18.Однако в этом исследовании эффективность in vivo обеих наночастиц не оценивалась (Liu et al., 2011).

Поскольку HA содержит много функциональных групп, которые могут быть замещены, существует возможность конъюгации более чем одного лечения с наносистемами HA, что позволяет проводить синергетические комбинированные терапии. В одном примере HA конъюгировали с полностью- транс- ретиноидной кислотой, гидрофобным противораковым препаратом, с образованием мицелл вокруг паклитаксела. Эта наносистема НА обладает низкой неспецифической токсичностью и высокой противоопухолевой эффективностью на модели меланомы B16 (Yao, Zhang, Zhou, Liu, & Zhang, 2013).Другой пример синергетической терапии с помощью наночастиц ГК включает адсорбцию агента фотодинамической терапии, монометилового эфира гематопорфирина, на углеродные нанотрубки, дериватизированные ГК. Одни только углеродные нанотрубки ранее использовались для фототермической терапии и доставки лекарств. При конъюгировании с HA углеродные нанотрубки предлагают поверхность для связывания ароматического монометилового эфира гематопорфирина с ядром наносистемы. Эта комбинированная наносистема имеет повышенную растворимость, нейтральный pH и адресную доставку.Наносистема HA-CNT-HMME продемонстрировала эффективный контроль опухоли в модели меланомы B16 с использованием как фототермической, так и фотодинамической терапии с синергическими эффектами и сниженной неопухолевой токсичностью (Shi et al., 2013).

Наконец, гидрофильная обработка может также принести пользу наноносителям на основе ГК за счет образования ионных нанокомплексов вместо ковалентных связей (Choi et al., 2012). Положительно заряженный белок TRAIL может связываться с HA посредством простого смешивания, а комплексы HA-TRAIL демонстрируют повышенную стабильность в кровотоке и более высокую биодоступность, что улучшает противоопухолевые эффекты TRAIL (Na et al., 2008). Даже терапия РНК-интерференции может выиграть от образования нанокомплексов с ГК, несмотря на то, что они разделяют отрицательный заряд. По сравнению с голыми миРНК, которые легко разлагаются или выводятся из организма, и с вирусными векторами доставки, имеющими потенциальную токсичность и недостатки иммуногенности, наночастицы НА кажутся привлекательными альтернативными носителями для миРНК. В одном исследовании ГК конъюгировали с различными полиаминами, в основном с полиэтиленимином (PEI). Эта конъюгация при смешивании с миРНК образует самособирающуюся систему с отрицательно заряженной поверхностью и положительно заряженным ядром.Благодаря ассоциациям с наносистемами НА-полиэтиленгликоль (НА-ПЭГ) исследование обнаружило успешный баланс зарядов в наносистеме НА-ПЭГ / НА-ПЭИ / миРНК. Эта комбинация обеспечивает успешное опухолеспецифическое поглощение посредством эндоцитоза, опосредованного рецепторами CD44, наряду с облегчением выхода из эндосом для высвобождения миРНК в цитоплазму опухолевых клеток (Ganesh, Iyer, Morrissey, & Amiji, 2013). Эта система показала самый высокий уровень нокдауна целевого гена, что еще раз подтверждает универсальность, биосовместимость и важность HA в наносистемах.

Таким образом, наночастицы HA представляют собой привлекательную систему доставки для эффективной доставки противоопухолевых агентов, поскольку HA служит одновременно и как нацеливающий на опухоль фрагмент, и как носитель лекарства, который борется с побочными эффектами. По этим причинам ГК потенциально может использоваться для лечения рака.

5. НАПРАВЛЕНИЕ НА РЕЦЕПТОРЫ HA

5.1. CD44

С момента открытия, что CD44 является маркером стволовых клеток в дополнение к рецептору HA, были предприняты попытки нацеливания на CD44 для противоопухолевой терапии с использованием ДНК-вакцин, моноклональных антител против CD44 и подходов для доставки CD44siRNA, опосредованной наночастицами.

5.1.1 Вакцины CD44

Вакцина кДНК CD44 была доставлена путем имплантации виртуальных лимфатических узлов иммунокомпетентным животным для выработки антител к CD44. Эти виртуальные лимфатические узлы генерируются путем вставки кДНК стандарта CD44 или варианта CD44 в силиконовую трубку, заполненную сегментом 2,5 см длиной отрезка гидроксилированного поливинилацетата перевязочной губкой для ран, с последующей подкожной инъекцией мышам. Используя эту модель, было показано, что вакцинация стандартной формой CD44 снижает аутоиммунный энцефаломиелит за счет индукции апоптоза (Garin et al., 2007). В аналогичном подходе с виртуальными лимфатическими узлами влияние вакцинации против CD44 на рост опухоли и метастазирование в легкие оценивали на модели аденокарциномы молочной железы мыши (клетки DA3). Мышиным моделям вводили виртуальные лимфатические узлы, содержащие варианты CD44 человека (v3 – v10) или стандартные кДНК CD44. Иммунизация привела к экспрессии антител против человеческого варианта CD44 и стандартной формы CD44. У 75% животных мыши, экспрессирующие антитела к CD44-варианту (v3 – v10), показали большее ингибирование роста опухоли, чем мыши, экспрессирующие стандартные антитела к CD44.У оставшихся 25% животных наблюдалось снижение роста опухоли, и у всех животных исчезли метастазы. В этом исследовании кДНК CD44 человека использовалась, чтобы избежать помех от белков сыворотки мыши; однако это поднимает вопрос о том, вызовет ли инъекция кДНК человеческого CD44 в клинических условиях достаточный ответ антител. Интересно также, что стандартная форма CD44 не вызывала такой же иммунный ответ против опухолей (Wallach-Dayan, Rubinstein, Hand, Breuer, & Naor, 2008). Вакцинация животных дендритными клетками и клетками B16, покрытыми антителами против CD44, подавляла метастазирование в легкие (снижение на 50%) и замедляла рост опухоли клеток меланомы B16; 60% мышей оставались без опухолей в течение 8 месяцев.В этих моделях вакцинация индуцировала активацию Т-клеток CD8 (Pilon-Thomas, Verhaegen, Kuhn, Riker, & Mule, 2006).

5.1.2 Доставка миРНК CD44

миРНК CD44 обычно доставляются в опухолевые клетки с помощью наночастиц. Например, биоразлагаемые наночастицы поли (D, L-лактид- со -гликолид) кислоты были использованы для одновременной доставки миРНК CD44 и FAK к ксенотрансплантатам рака яичников. Нокдаун обоих генов уменьшал рост опухоли за счет ингибирования ангиогенеза и пролиферации в опухолях (Zou et al., 2013). Совсем недавно на модели ксенотрансплантата рака яичника была протестирована наноразмерная система доставки лекарств. Система доставки в наномасштабе содержала модифицированный дендример полипропиленимина в качестве носителя, паклитаксел, синтетический аналог пептида гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон, для нацеливания на опухолевые клетки, и миРНК, нацеленную на мРНК CD44. Этот дендример был способен подавлять экспрессию мРНК CD44 и белка и подавлять рост опухоли без токсичности, что позволяет предположить, что адресная доставка миРНК CD44 вместе с химиотерапевтическими агентами может быть исследована для лечения рака (Shah et al., 2013).

5.1.3 Нацеливание на CD44 для доставки противоопухолевой терапии

Сверхэкспрессия CD44 в опухолевых клетках также использовалась для доставки цитотоксических лекарств и миРНК с использованием самособирающихся наночастиц или липосом, покрытых НА. Например, для нацеливания на опухолевые клетки недавно были разработаны нагруженные DOX, покрытые ГК наночастицы диоксида кремния, содержащие высоко флуоресцентное ядро для нацеливания на CD44. Однако их адресная доставка, захват и эффективность в экспериментальных моделях опухолей еще не оценивались (El-Dakdouki, Pure, & Huang, 2013).Аналогичным образом, ONCOFID ™ -S, новый биоконъюгат НА, нацеленный на опухолевые клетки с избыточной экспрессией CD44, может доставлять цитотоксические агенты и показал высокую противоопухолевую эффективность как in vitro , так и in vivo (Serafino et al., 2011). В биоконъюгате ONCOFID ™ -S противоопухолевые препараты ковалентно связаны с HA. Эти HA-инкапсулированные наночастицы siRNA, инкапсулированные химиотерапевтическим агентом липосомы или ковалентно связанные HA-биоконъюгаты селективно поглощаются опухолями при системной доставке и снижают экспрессию специфических генов в нескольких моделях ксенотрансплантатов.Поглощение этих наночастиц или липосом опухолевыми клетками происходит посредством интернализации, опосредованной HA-рецептором, поскольку инкубация опухолевых клеток с растворимой HA ингибирует поглощение этих материалов. Это предполагает, что доставка этих наночастиц происходит посредством опосредованной HA-рецептором интернализации наночастиц и липосом (Dalla Pozza et al., 2013; Ganesh, Iyer, Gattacceca, Morrissey, & Amiji, 2013).

5.1.4 Нацеливание на белок CD44

Моноклональные антитела против CD44 использовались для подавления роста опухоли в экспериментальных модельных системах.Нацеливание на CD44 с помощью специфических антител вызывает апоптоз в клетках Т-лимфомы по внутреннему пути, который, в свою очередь, зависит от активации CD44-ассоциированной протеинфосфатазы 2A (Rajasagi et al., 2010). В клетках хронического лимфоцитарного лейкоза, которые экспрессируют высокие уровни CD44, было обнаружено, что гуманизированное моноклональное антитело, специфичное к CD44 (RG7356), является цитотоксичным для лейкозных В-клеток, не влияя на жизнеспособность нормальных В-клеток. Системное введение этого антитела вызывало полное удаление ксенотрансплантатов лейкемии.Интересно, что эффекты антитела не нейтрализовались в присутствии HA, предполагая, что CD44 может иметь функции, отличные от связывания с HA, которые также играют роль в росте лейкозных клеток (Zhang et al., 2013).

Как и в случае наночастиц или липосом, покрытых НА, антитела против CD44 также использовались либо для визуализации опухолей, либо для доставки химиотерапевтических агентов к экспериментальным моделям опухолей. Например, химерное моноклональное антитело U36 (cMAb U36) и его фрагменты F (ab ‘) 2 и Fab’, распознающие изоформу CD44v6, показали потенциал для радиоиммунотерапии и радиоиммунотаргетинга экспериментальных опухолей (Sandstrom et al., 2012, 2008). В клинических исследованиях антитела против CD44 использовались для доставки радиоизотопов или мертанзина для лечения опухолей, экспрессирующих CD44. В этих исследованиях наблюдалась стабилизация заболевания у пациентов с опухолями груди или головы и шеи; однако ограничивающая дозу токсичность наблюдалась при распределении антител в коже, где экспрессируются высокие уровни CD44 (Platt & Szoka, 2008). В исследованиях фазы I максимальная переносимая доза, безопасность и эффективность иммуноконъюгата BIWI 1 (биватузумаб мертансин), который состоит из сильнодействующего антимикротрубочкового агента, соединенного с моноклональным антителом против CD44v6, оценивалась у пациентов с раком головы и шеи.В этом исследовании, в то время как три пациента показали частичный ответ, связывание BIWI с CD44v6 на кератиноцитах кожи опосредовало серьезную кожную токсичность с летальным исходом, что привело к досрочному прекращению этого исследования (Riechelmann et al., 2008). Связывающий домен HA является высококонсервативным во всех изоформах CD44, и поэтому были предприняты попытки нацелить этот домен с использованием специфических аптамеров, модифицированных монотиофосфатом. Эти аптамеры специфически связываются с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD44, с высокой эффективностью. Однако биодоступность in vivo этих аптамеров подробно не исследовалась (Somasunderam et al., 2010).

В совокупности CD44 был нацелен на лечение рака и визуализацию рака с помощью вакцинации, специфических антител, миРНК и аптамеров. Однако, поскольку нацеливание на CD44 с использованием моноклональных антител к CD44v6 в клинических испытаниях вызывало серьезные побочные реакции, оценку риска нацеливания на CD44 с помощью любого из рассмотренных выше подходов необходимо тщательно оценить, прежде чем использовать этот подход для лечения рака.

5.2. RHAMM

Поскольку RHAMM сверхэкспрессируется при различных карциномах, включая острые лейкозы, вакцины RHAMM тестировались в фазах I и II клинических испытаний на хронический лимфоцитарный лейкоз и острый миелоидный лейкоз (AML).Первоначально вакцина была сконструирована путем инъекции дендритных клеток, трансфицированных in vitro транскрибированной мРНК RHAMM, мышам, имплантированным клетками глиомы. Вакцина увеличила выживаемость мышей с опухолью в три раза, а гистологический анализ показал активацию CD4 +, CD8 + и CD25 + Т-лимфоцитов (Amano et al., 2007). Известно, что RHAMM вызывает как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Эффективность вакцины RHAMM на основе пептидов изучалась в ходе клинических испытаний фазы I / II.В фазе I клинического испытания 10 пациентов с AML, миелодиспластическим синдромом или множественной миеломой, экспрессирующих HLA-A2 и RHAMM на опухолевых клетках, были вакцинированы пептидом RHAMM R3 (аминокислотные остатки 165–173; ILSLELMKL). Подкожное введение этой вакцины увеличивало R3-специфические CD8 + Т-клетки, и у трех пациентов наблюдалась частичная реакция, включая значительное уменьшение бластов в костном мозге (Schmitt et al., 2008). Высокая доза той же вакцины с R3-пептидом снова показала иммунологические ответы, включая увеличение количества R3-специфичных CD8 + -клеток и регуляторных Т-клеток.Около 35% пациентов также показали частичный клинический ответ. Однако как клинические, так и иммунологические ответы были ниже, чем при введении вакцины в более низкой дозе (1 мг против 0,3 мг; Greiner et al., 2010). Вакцина имела аналогичный иммунологический (т.е. увеличение количества R3-специфических CD8 + клеток) и клинический ответ у пациентов с хроническим лимфолейкозом (Giannopoulos et al., 2010). Интересно, что хотя пациенты с ХМЛ характеризуются как иммуносупрессивные, вакцина вызвала глубокие изменения (в основном увеличение) различных субпопуляций Т-клеток и цитокинов, которые участвуют в иммунном ответе (т.е., TGF-β, IL-10, IL-2 и TNF) в период вакцинации (Giannopoulos, Wlasiuk, Dmoszynska, Rolinski, & Schmitt, 2011). Однако, несмотря на ранний успех вакцины с R3-пептидом, недавно было показано, что только базовая экспрессия RHAMM присутствует как в лейкозных стволовых клетках (CD34 + CD38-), так и в гемопоэтических стволовых клетках (CD34 + CD38-) из здоровых контрольных клеток. Кроме того, активация Т-клеток также увеличивала экспрессию RHAMM. Таким образом, исследование пришло к выводу, что RHAMM не является подходящей мишенью для иммунотерапии (Snauwaert et al., 2012). Учитывая, что испытания вакцины против CD44 были прекращены из-за токсичности, а RHAMM экспрессируется повсеместно и необходим для нормальных клеточных функций, вакцинация RHAMM для лечения рака может потребовать дополнительной работы, прежде чем ее можно будет применить в клинике.

Таким образом, хотя нацеливание на CD44 и RHAMM представляется концептуально привлекательной стратегией, учитывая ее влияние на нормальные клетки и иммунную систему, перед клиническим применением необходимо тщательно оценить соотношение риска и пользы.

6. НАПРАВЛЕНИЕ НАаза

Как обсуждалось выше и в главе 1, было показано, что НАаза является критическим детерминантом роста, метастазирования и ангиогенеза рака. Активность HAase и экспрессия HYAL-1 являются потенциально независимыми предикторами клинического исхода при некоторых карциномах. Следовательно, нацеливание на активность HAase и / или экспрессию HYAL-1 потенциально может быть эффективной стратегией лечения рака. Многие синтетические и встречающиеся в природе соединения были протестированы как ингибиторы НАазы.К ним относятся высокомолекулярный поли (стирол-4-сульфонат), госсипол, ауротиомалат натрия, фенопрофен, глицеризовая кислота, жирные кислоты, соединения растительного происхождения, гепарин и О-сульфатированный ГК (sHA). Активность большинства из этих ингибиторов была протестирована против тестикулярной НАазы. Например, более 60 лет назад сообщалось, что O-sHA является ингибитором тестикулярной HAase (Balazs, Hogberg, & Laurent, 1951; Mio & Stern, 2002). В результате ингибиторы НАазы были опробованы в качестве противозачаточных средств (Balazs et al., 1951; Джойс, Мак, Андерсон и Заневельд, 1986; Mio & Stern, 2002). В исследовании 21 ингибитора было обнаружено, что полимеры sHA с различной степенью сульфатирования являются наиболее эффективными ингибиторами HYAL-1 (IC ₅₀ 0,0083–0,019 мкМ) (Isoyama et al., 2006). Было обнаружено, что присутствие сульфата, а не степень сульфатирования, является определяющим фактором ингибирующей активности НАазы, проявляемой sHA. Производные sHA ингибировали HYAL-1 по смешанному механизму ингибирования (т.е.конкурентный + неконкурентный) и были в 5-17 раз лучше как неконкурентные ингибиторы, чем как конкурентные ингибиторы (Isoyama et al., 2006). Поскольку sHA является природным соединением и происходит из HA, его противоопухолевая активность была исследована на моделях рака простаты. Было обнаружено, что sHA со степенью сульфатирования 2,75 ингибирует рост клеток рака простаты за счет индукции апоптоза. sHA ингибирует передачу сигнала HA с ингибированием пути PI3-киназы / Akt в качестве основной мишени передачи сигнала HA. Исследование также показало, что существует петля обратной связи между рецепторами Akt и HA. В результате подавления активации Akt после обработки sHA, рецепторы НА были подавлены транскрипционно.Более того, sHA ингибировал рост андроген-независимой модели рака простаты путем ингибирования ангиогенеза и увеличения апоптоза в опухолевых тканях. Эффекты sHA, подавляющие опухоль, сопровождались отсутствием какой-либо сывороточной или органной токсичности (Benitez et al., 2011). Модель действия sHA на опухолевые клетки представлена на рис.

Молекулярные основы противоопухолевой активности sHA. HAase, полученная из опухоли, HYAL-1, расщепляет ассоциированную с опухолью перицеллюлярную HA до ангиогенных фрагментов. Эти фрагменты индуцируют события передачи сигналов НА, описанные в.Ингибируя активность HYAL-1, sHA блокирует образование ангиогенных фрагментов HA и, следовательно, ингибирует передачу сигналов HA. Было показано, что противоопухолевая активность sHA опосредуется ингибированием активации PI3-киназы / Akt и последующих эффекторов, что приводит к ингибированию выживания, пролиферации, подвижности / инвазии и ангиогенеза клеток. По материалам Benitez et al. (2011).

В совокупности нацеливание на HAase опухолевого происхождения может быть привлекательной стратегией для контроля роста и прогрессирования опухоли.

7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Система HA-HAase, ассоциированная с опухолью, является привлекательной мишенью для лечения рака, поскольку она регулирует основные внутриклеточные сигнальные пути, такие как PI3-киназа / Akt, Erk, ras, src, и процессы, такие как эпителиальный — мезенхимальный переход, который влияет на пролиферацию опухолевых клеток, инвазивный фенотип и ангиогенный потенциал. Среди таргетных методов лечения, описанных в этом обзоре, наиболее многообещающим представляется нацеливание на синтез HA с помощью небольшой молекулы 4-MU. Несколько исследований продемонстрировали, что 4-MU эффективно подавляет рост опухоли, метастазирование и ангиогенез в экспериментальных моделях опухолей и ингибирует различные пути передачи сигналов HA.Поскольку 4-MU уже употребляется в качестве пищевой добавки в дозах, сравнимых с теми, при которых он эффективен в качестве противоопухолевого агента в экспериментальных моделях, его можно быстро использовать в клинике для лечения рака. oHA из <10 дисахаридов также продемонстрировали эффективность в борьбе с ростом опухоли и метастазированием; однако проблема их использования в терапии рака будет заключаться в тщательном контроле длины oHA, поскольку несколько более длинные олигосахариды HA могут способствовать росту опухоли и метастазированию за счет стимуляции передачи сигналов HA.Использование наносистем ГК также является перспективным для целевой и безопасной доставки химиотерапевтических препаратов и других противоопухолевых соединений к опухолевым клеткам. Поскольку наночастицы HA могут улучшить период полужизни противоопухолевых агентов и сфокусировать доставку к клеткам, сверхэкспрессирующим рецепторы HA, многие противоопухолевые методы лечения потенциально могут быть более эффективными при меньших дозах и, таким образом, выигрывают от снижения токсичности, связанной с лекарствами. Нацеливание на рецепторы HA антителами или вакцинами было проверено в клинических испытаниях.Хотя это потенциально эффективный подход, серьезная токсичность была связана с нацеливанием на рецепторы HA. HAase, полученная из опухоли, HYAL-1, продемонстрировала потенциал как независимый прогностический индикатор прогрессирования, рецидива, метастазирования и выживаемости и, следовательно, естественная мишень для лечения рака. Однако только ингибитор НАазы, sHA, был протестирован и обнаружил противоопухолевую активность без токсичности на одной модели рака. Растущее количество литературы демонстрирует участие молекул семейства HA в росте и прогрессировании опухоли и их роль в качестве биомаркеров практически во всех типах рака.Это будет большим стимулом для тестирования экспериментальных терапевтических стратегий, обсуждаемых в этом обзоре, а также для продвижения многих новых методов лечения, нацеленных на HA, для начала клинических испытаний для конкретных типов опухолей.

Благодарности

Работа поддержана грантами NCI / NIH 1R01CA176691-01 (V. B. L.), NCI / NIH R01 72821-14 (V. B. L.) и 1R21CA184018-01 (V. B. L.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

4-MU	4-метилумбеллиферон
HA	гиалуроновая кислота
HAase	Hyaluronidase 9023 9023 Hyaluronidase 9023 902 9023 Hyaluronidase2 9023 Hyaluronidase3 902 9023 Hyaluronidase 903 олигосахариды
sHA	сульфатированная гиалуроновая кислота
UGA	UDP-глюкуроновая кислота

Ссылки

Abate A, Dimartino V, Spina Pina al.Гимекромон в лечении двигательных нарушений желчных протоков: многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Лекарства, находящиеся в стадии экспериментальных и клинических исследований. 2001. 27 (5–6): 223–231. [PubMed] [Google Scholar]
Адамия С., Пиларски П.М., Белч А.Р., Пиларски Л.М. Аберрантный сплайсинг, гиалуронансинтазы и внутриклеточный гиалуронан как движущие силы онкогенеза и потенциальные мишени для лекарств. Текущие цели противораковых препаратов. 2013. 13 (4): 347–361. [PubMed] [Google Scholar]
Адамия С., Рейман Т., Крейни М., Мант М.Дж., Белч А.Р., Пиларски Л.М.Интронный сплайсинг гиалуронансинтазы 1 (HAS1): биологически значимый индикатор неблагоприятного исхода при множественной миеломе. Кровь. 2005. 105 (12): 4836–4844. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2004-10-3825. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Аланис Л., Гарсия М.Г., Галло-Родригес К., Агусти Р., Стерин-Специя Н., Хайос С.Е. и др. Гиалуронановые олигосахариды вызывают гибель клеток через путь PI3-K / Akt независимо от фактора транскрипции NF-kappaB. Гликобиология. 2006. 16 (5): 359–367. http: // dx.doi.org/10.1093/glycob/cwj085. [PubMed] [Google Scholar]
Аль-Гананим А.М., Малкави А.Х., Муаммер Ю.М., Балко Дж. М., Блэк Е.П., Мурад В. и др. Внутриопухолевая доставка паклитаксела в солидную опухоль из биоразлагаемых составов наночастиц гиалуронана. AAPS PharmSciTech. 2009. 10 (2): 410–417. http://dx.doi.org/10.1208/s12249-009-9222-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Амано Т., Кадзивара К., Йошикава К., Мориока Дж., Номура С., Фудзисава Х. и др. Противоопухолевые эффекты вакцинации дендритными клетками, трансфицированными модифицированным рецептором мРНК опосредованной гиалуронаном подвижности в модели глиомы мышей.Журнал нейрохирургии. 2007. 106 (4): 638–645. http://dx.doi.org/10.3171/jns.2007.106.4.638. [PubMed] [Google Scholar]
Арай Э., Нишида Й., Васа Дж., Уракава Х., Чжуо Л., Кимата К. и др. Ингибирование удержания гиалуронана 4-метилумбеллифероном подавляет клетки остеосаркомы in vitro и метастазирование в легкие in vivo. Британский журнал рака. 2011; 105 (12): 1839–1849. http://dx.doi.org/10.1038/bjc.2011.459. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Auvinen P, Rilla K, Tumelius R, Tammi M, Sironen R, Soini Y, et al.Гиалуронансинтазы (HAS1-3) в стромальных и злокачественных клетках коррелируют со степенью рака груди и предсказывают выживаемость пациентов. Исследование и лечение рака груди. 2014. 143 (2): 277–286. http://dx.doi.org/10.1007/s10549-013-2804-7. [PubMed] [Google Scholar]
Balazs EA, Hogberg B, Laurent TC. Биологическая активность гиалуроновой серной кислоты. Acta Physiologica Scandinavica. 1951. 23 (2–3): 168–178. http://dx.doi.org/10.1111/j.1748-1716.1951.tb00806.x. [PubMed] [Google Scholar]
Бенитес А., Йетс Т.Дж., Лопес Л.Е., Червинка У.Х., Баккар А., Локешвар В.Б.Ориентация на гиалуронидазу для лечения рака: Противоопухолевое действие сульфатированной гиалуроновой кислоты в клетках рака простаты. Исследования рака. 2011. 71 (12): 4085–4095. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-4610. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Бенитес А., Йейтс Т.Дж., Шамалдеви Н., Боуэн Т., Локешвар В.Б. Пищевая добавка гимекромон и сорафениб: новая комбинация для контроля почечно-клеточного рака. Журнал урологии. 2013; 190 (1): 285–290. http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2012.12.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Bernert B, Porsch H, Heldin P. Гиалуронансинтаза 2 (HAS2) способствует инвазии клеток рака груди путем подавления тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (TIMP-1) Journal of Biological Chemistry . 2011. 286 (49): 42349–42359. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M111.278598. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Bharadwaj AG, Goodrich NP, McAtee CO, Haferbier K, Oakley GG, Wahl JK, 3rd, et al. Гиалуронан подавляет пролиферацию опухолевых клеток простаты за счет снижения экспрессии N-кадгерина и аберрантной передачи сигналов рецептора фактора роста.Экспериментальные исследования клеток. 2011. 317 (8): 1214–1225. http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2011.01.026. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Bharadwaj AG, Kovar JL, Loughman E, Elowsky C, Oakley GG, Simpson MA. Спонтанному метастазированию рака простаты способствует избыточный синтез и переработка гиалуроновой кислоты. Американский журнал патологии. 2009. 174 (3): 1027–1036. http://dx.doi.org/10.2353/ajpath.2009.080501. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Bhattacharyya SS, Paul S, Mandal SK, Banerjee A, Boujedaini N, Khuda-Bukhsh AR.Синтетический кумарин (4-метил-7-гидроксикумарин) обладает противораковым потенциалом против рака кожи, вызванного DMBA, у мышей. Европейский журнал фармакологии. 2009. 614 (1–3): 128–136. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2009.04.015. [PubMed] [Google Scholar]
Буга Х, Цурос И., Буниас Д., Кириакопулу Д., Ставропулос М.С., Папагеоргакопулу Н. и др. Участие гиалуронидаз в колоректальном раке. BMC Рак. 2010; 10: 499. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-10-499. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Bourguignon LY, Wong G, Earle C, Krueger K, Spevak CC.Взаимодействие гиалуронан-CD44 способствует опосредованной c-Src передаче сигналов поворота, экспрессии микроРНК-10b и усилению регуляции RhoA / RhoC, что приводит к активации цитоскелета, связанной с Rho-киназой, и инвазии клеток опухоли груди. Журнал биологической химии. 2010. 285 (47): 36721–36735. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.162305. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Camarri E, Marchettini G. Гимекромон в лечении симптомов после операции на желчных протоках. Recenti Progressi в Медицине.1988. 79 (5): 198–202. [PubMed] [Google Scholar]
Чао К.Л., Мутукумар Л., Герцберг О. Структура человеческой гиалуронидазы-1, фермента, гидролизующего гиалуронан, участвующего в росте опухоли и ангиогенезе. Биохимия. 2007. 46 (23): 6911–6920. http://dx.doi.org/10.1021/bi700382g. [PubMed] [Google Scholar]
Чен С., Чо М., Карлсберг К., Чжоу Д., Юань Ю. Биохимические и биологические характеристики нового производного кумарина против ароматазы. Журнал биологической химии. 2004. 279 (46): 48071–48078.http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M406847200. [PubMed] [Google Scholar]
Chi A, Shirodkar SP, Escudero DO, Ekwenna OO, Yates TJ, Ayyathurai R, et al. Молекулярная характеристика рака почки: ассоциация семейства гиалуроновой кислоты с гистологическими подтипами и метастазами. Рак. 2012. 118 (9): 2394–2402. http://dx.doi.org/10.1002/cncr.26520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Choi KY, Chung H, Min KH, Yoon HY, Kim K, Park JH, et al. Самособирающиеся наночастицы гиалуроновой кислоты для активного нацеливания на опухоли.Биоматериалы. 2010. 31 (1): 106–114. http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2009.09.030. [PubMed] [Google Scholar]
Choi KY, Saravanakumar G, Park JH, Park K. Наноносители на основе гиалуроновой кислоты для внутриклеточного нацеливания: межфазные взаимодействия с белками при раке. Коллоиды и поверхности B: Биоинтерфейсы. 2012; 99: 82–94. http://dx.doi.org/10.1016/j.colsurfb.2011.10.029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Chow G, Tauler J, Mulshine JL. Цитокины и факторы роста стимулируют выработку гиалуронана: роль гиалуронана в эпителиальном переходе к мезенхимальному при немелкоклеточном раке легкого.Журнал биомедицины и биотехнологии. 2010; 2010: 485468. http://dx.doi.org/10.1155/2010/485468. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Clarkin CE, Allen S, Wheeler-Jones CP, Bastow ER, Pitsillides AA. Уменьшение накопления хондрогенного матрикса под действием 4-метилумбеллиферона указывает на возможность избирательного воздействия на UDP-глюкозодегидрогеназу. Матричная биология. 2011. 30 (3): 163–168. http://dx.doi.org/10.1016/j.matbio.2011.01.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Кордо Руссо Р.И., Гарсия М.Г., Аланис Л., Бланко Г., Альварес Е., Хайос С.Е.Гиалуронановые олигосахариды сенсибилизируют резистентные линии лимфомы к винкристину, модулируя активность Р-гликопротеина и путь PI3K / Akt. Международный журнал рака. 2008. 122 (5): 1012–1018. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.23122. [PubMed] [Google Scholar]
Крук Д., Фицпатрик Б., О’Кеннеди Р., Маккормак Т. Кумарины — многогранные молекулы для множества аналитических и других приложений. В: О’Кеннеди Р., Том Р.Д., редакторы. Биология кумаринов, применение и способ действия. Чичестер: Уайли; 1997 г.С. 303–331. [Google Scholar]
Далла Поцца Е., Лерда С., Костанцо К., Донаделли М., Дандо И., Зоратти Е. и др. Нацеливание гемцитабин-содержащих липосом на экспрессирующие CD44 клетки аденокарциномы поджелудочной железы вызывает повышение противоопухолевой активности. Biochimica et Biophysica Acta. 2013; 1828 (5): 1396–1404. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbamem.2013.01.020. [PubMed] [Google Scholar]
Dortet L, Veiga E, Bonazzi M, Cossart P. Независимая от CD44 активация сигнального пути Met с помощью HGF и InlB.Микробы и инфекции. 2010. 12 (12–13): 919–927. http://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2010.07.009. [PubMed] [Google Scholar]
Данн К.М., Ли П.К., Уилсон С.М., Иида Дж., Василук К.Р., Хаггер М. и др. Ингибирование гиалуронансинтаз снижает экспрессию и активность матриксной металлопротеиназы-7 (ММР-7). Хирургия. 2009. 145 (3): 322–329. http://dx.doi.org/10.1016/j.surg.2008.11.008. [PubMed] [Google Scholar]
El-Dakdouki MH, Pure E, Huang X. Разработка наночастиц с лекарственными препаратами для нацеливания на опухоли.Часть 1: Синтез, характеристика и биологическая оценка в 2D клеточных культурах. Наноразмер. 2013. 5 (9): 3895–3903. http://dx.doi.org/10.1039/c3nr33777d. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
El-Dakdouki MH, Xia J, Zhu DC, Kavunja H, Grieshaber J, O’Reilly S, et al. Оценка in vivo эффективности наночастиц гиалуронана, нагруженных доксорубицином. Прикладные материалы и интерфейсы ACS. 2014. 6 (1): 697–705. http://dx.doi.org/10.1021/am404946v. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Franzmann EJ, Schroeder GL, Goodwin WJ, Weed DT, Fisher P, Lokeshwar VB.Экспрессия онкомаркеров гиалуроновой кислоты и гиалуронидазы (HYAL1) в опухолях головы и шеи. Международный журнал рака. 2003. 106 (3): 438–445. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.11252. [PubMed] [Google Scholar]
Fuchs K, Hippe A, Schmaus A, Homey B, Sleeman JP, Orian-Rousseau V. Противоположные эффекты гиалуронана с высокой и низкой молекулярной массой на CXCL12-индуцированную передачу сигналов CXCR4 зависят от CD44. Смерть клетки и болезнь. 2013; 4: e819. http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2013.364. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ганеш С., Айер А.К., Гаттачека Ф., Моррисси Д.В., Амиджи М.М.Биораспределение in vivo миРНК и цисплатина, вводимых с использованием наночастиц гиалуроновой кислоты, нацеленных на CD44. Журнал контролируемого выпуска. 2013. 172 (3): 699–706. http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2013.10.016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ганеш С., Айер А.К., Моррисси Д.В., Амиджи М.М. Самосборные наносистемы на основе гиалуроновой кислоты для доставки миРНК, опосредованной CD44, к солидным опухолям. Биоматериалы. 2013. 34 (13): 3489–3502. http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2013.01.077. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Гарин Т., Рубинштейн А., Григориадис Н., Недвецкий С., Абрамский О., Мизрахи-Колл Р. и др. Вакцинация ДНК вариантом CD44 виртуальным лимфатическим узлом улучшает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит за счет индукции апоптоза. Журнал неврологических наук. 2007. 258 (1–2): 17–26. http://dx.doi.org/10.1016/j.jns.2007.01.079. [PubMed] [Google Scholar]
Гарретт Э. Р., Вениц Дж., Эберст К., Серда Дж. Дж. Фармакокинетика и биодоступность гимекромона у людей-добровольцев.Биофармацевтика и утилизация лекарств. 1993. 14 (1): 13–39. [PubMed] [Google Scholar]
Гатак С., Мисра С., Тул Б.П. Гиалуронановые олигосахариды ингибируют независимый от закрепления рост опухолевых клеток, подавляя путь выживания фосфоинозитид-3-киназы / Akt-клеток. Журнал биологической химии. 2002. 277 (41): 38013–38020. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M202404200. [PubMed] [Google Scholar]
Гош А., Куппусами Х., Пиларски Л.М. Варианты аберрантного сплайсинга HAS1 (гиалуронансинтазы 1) мультимеризуются и модулируют нормально сплайсированный белок HAS1: потенциальный механизм, способствующий развитию рака у человека.Журнал биологической химии. 2009. 284 (28): 18840–18850. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M109.013813. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Giannopoulos K, Dmoszynska A, Kowal M, Rolinski J, Gostick E, Price DA и др. Пептидная вакцинация вызывает ассоциированные с лейкемией антиген-специфические цитотоксические CD8 + Т-клеточные ответы у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Лейкемия. 2010. 24 (4): 798–805. http://dx.doi.org/10.1038/leu.2010.29. [PubMed] [Google Scholar]
Яннопулос К., Власюк П., Дмошинска А., Ролински Дж., Шмитт М.Пептидная вакцинация вызывает глубокие изменения в иммунной системе у пациентов с B-клеточным хроническим лимфолейкозом. Folia Histochemica et Cytobiologica. 2011. 49 (1): 161–167. [PubMed] [Google Scholar]
Golshani R, Hautmann SH, Estrella V, Cohen BL, Kyle CC, Manoharan M, et al. Экспрессия HAS1 при раке мочевого пузыря и ее связь с тестом HA в моче. Международный журнал рака. 2007. 120 (8): 1712–1720. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.22222. [PubMed] [Google Scholar]
Гольшани Р., Лопес Л., Эстрелла В., Крамер М., Иида Н., Локешвар В.Б.Экспрессия синтазы-1 гиалуроновой кислоты регулирует рост, инвазию и ангиогенез рака мочевого пузыря через CD44. Исследования рака. 2008. 68 (2): 483–491. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-2140. [PubMed] [Google Scholar]
Gomez CS, Gomez P, Knapp J, Jorda M, Soloway MS, Lokeshwar VB. Гиалуроновая кислота и HYAL-1 в образцах биопсии простаты: предикторы биохимического рецидива. Журнал урологии. 2009. 182 (4): 1350–1356. http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2009.06.070. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Greiner J, Schmitt A, Giannopoulos K, Rojewski MT, Gotz M, Funk I, et al.Вакцинация высокими дозами пептида RHAMM-R3 для пациентов с острым миелолейкозом, миелодиспластическим синдромом и множественной миеломой. Haematologica. 2010. 95 (7): 1191–1197. http://dx.doi.org/10.3324/haematol.2009.014704. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Гурски Л.А., Сюй X, Лабрада Л.Н., Нгуен Н.Т., Сяо Л., ван Голен К.Л. и др. Белки, взаимодействующие с гиалуронаном (HA), RHAMM и гиалуронидаза влияют на поведение клеток рака простаты и образование инвадоподий в трехмерных гидрогелях на основе HA. PLoS One.2012; 7 (11): e50075. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0050075. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hatano H, Shigeishi H, Kudo Y, Higashikawa K, Tobiume K, Takata T. и др. Взаимодействие RHAMM / ERK индуцирует пролиферативную активность цементирующих клеток фибромы посредством механизма, основанного на CD44-EGFR. Лабораторные исследования. 2011. 91 (3): 379–391. http://dx.doi.org/10.1038/labinvest.2010.176. [PubMed] [Google Scholar]
Хирага Т., Ито С., Накамура Х. Маркер раковых стволовых клеток CD44 способствует метастазам в кости, повышая онкогенность, подвижность клеток и продукцию гиалуронана.Исследования рака. 2013. 73 (13): 4112–4122. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3801. [PubMed] [Google Scholar]
Hoffmann RM, Schwarz G, Pohl C, Ziegenhagen DJ, Kruis W. Независимое от желчной кислоты действие гимекромона на секрецию желчи и моторику общего желчного протока. Deutsche Medizinische Wochenschrift. 2005; 130 (34–35): 1938–1943. http://dx.doi.org/10.1055/s-2005-872606. [PubMed] [Google Scholar]
Хосоно К., Нишида Ю., Кнудсон В., Кнудсон С.Б., Нарузе Т., Сузуки Ю. и др. Гиалуронановые олигосахариды подавляют онкогенность клеточных линий остеосаркомы MG-63 и LM-8 in vitro и in vivo за счет нарушения богатого гиалуронаном перицеллюлярного матрикса клеток.Американский журнал патологии. 2007. 171 (1): 274–286. http://dx.doi.org/10.2353/ajpath.2007.060828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Исояма Т., Туэйтес Д., Зельцер М.Г., Кэри Р.И., Барбуччи Р., Локешвар В.Б. Дифференциальная селективность ингибиторов гиалуронидазы в отношении кислых и основных гиалуронидаз. Гликобиология. 2006. 16 (1): 11–21. http://dx.doi.org/10.1093/glycob/cwj036. [PubMed] [Google Scholar]
Ярач С., Чен Дж., Кузнецова Л.В., Одзима И. Последние достижения в области конъюгатов противоопухолевых лекарственных средств, нацеленных на опухоль.Биоорганическая и медицинская химия. 2005. 13 (17): 5043–5054. http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2005.04.084. [PubMed] [Google Scholar]
Йокела Т.А., Яухиайнен М., Ауриола С., Кауханен М., Тиихонен Р., Тамми М.И. и др. Манноза подавляет синтез гиалуронана путем подавления клеточного пула UDP-N-ацетилгексозаминов. Журнал биологической химии. 2008. 283 (12): 7666–7673. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M706001200. [PubMed] [Google Scholar]
Йокела Т.А., Куокканен Дж., Карна Р., Пасонен-Сеппанен С., Рилла К., Косси Дж. И др.Манноза снижает количество гиалуронана и лейкоцитов в грануляционной ткани раны и ингибирует миграцию и связывание гиалуронан-зависимых моноцитов. Ремонт и регенерация ран. 2013. 21 (2): 247–255. http://dx.doi.org/10.1111/wrr.12022. [PubMed] [Google Scholar]
Джурно-Гершфельд, Капп Д., Шамай Й., Копечек Дж., Дэвид А. Конъюгаты сополимеров гиалуроновой кислоты и HPMA для нацеливания паклитаксела на карциному яичников с избыточной экспрессией CD44. Фармацевтические исследования. 2012. 29 (4): 1121–1133. http://dx.doi.org/10.1007 / s11095-012-0672-1. [PubMed] [Google Scholar]
Джойс К.Л., Мак С.Р., Андерсон Р.А., Заневельд Л.Дж. Влияние ингибиторов гиалуронидазы, бета-глюкуронидазы и бета-N-ацетилглюкозаминидазы на проникновение сперматозоидов в ооцит мыши. Биология размножения. 1986. 35 (2): 336–346. [PubMed] [Google Scholar]
Какидзаки И., Кодзима К., Такагаки К., Эндо М., Каннаги Р., Ито М. и др. Новый механизм ингибирования биосинтеза гиалуронана 4-метилумбеллифероном. Журнал биологической химии.2004. 279 (32): 33281–33289. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M4050. [PubMed] [Google Scholar]
Kakizaki I, Takagaki K, Endo Y, Kudo D, Ikeya H, Miyoshi T. и др. Ингибирование синтеза гиалуронана в Streptococcus equi FM100 с помощью 4-метилумбеллиферона. Европейский журнал биохимии. 2002. 269 (20): 5066–5075. [PubMed] [Google Scholar]
Karbownik MS, Nowak JZ. Гиалуронан: к новым противораковым препаратам. Фармакологические отчеты. 2013. 65 (5): 1056–1074. [PubMed] [Google Scholar]
Китинг Дж. Дж.Химия и возникновение кумаринов. В: О’Кеннеди Р., О’Кеннеди Р., Том Р.Д., редакторы. Биология кумаринов, применение и способ действия. Чичестер: Уайли; 1997. С. 23–65. [Google Scholar]
Kim Y, Park YW, Lee YS, Jeoung D. Гиалуроновая кислота индуцирует трансглутаминазу II для повышения подвижности клеток; роль Rac1 и FAK в индукции трансглутаминазы II. Биотехнологические письма. 2008. 30 (1): 31–39. http://dx.doi.org/10.1007/s10529-007-9496-1. [PubMed] [Google Scholar]
Kramer MW, Escudero DO, Lokeshwar SD, Golshani R, Ekwenna OO, Acosta K, et al.Связь членов семейства гиалуроновой кислоты (HAS1, HAS2 и HYAL-1) с диагностикой и прогнозом рака мочевого пузыря. Рак. 2011. 117 (6): 1197–1209. http://dx.doi.org/10.1002/cncr.25565. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Kriangkum J, Warkentin A, Belch AR, Pilarski LM. Изменение интронов в минигене гиалуронансинтазы 1 (HAS1) преобразует [скорректированный] сплайсинг пре-мРНК в аберрантный паттерн множественной миеломы (ММ): пациенты с ММ имеют аналогичные изменения. PLoS One. 2013; 8 (1): e53469.http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0053469. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Кудо Д., Кон А., Йошихара С., Какизаки И., Сасаки М., Эндо М. и др. Влияние супрессора гиалуронансинтазы, 4-метилумбеллиферона, на адгезию и перемещение клеток меланомы B16F-10. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 2004. 321 (4): 783–787. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2004.07.041. [PubMed] [Google Scholar]
Культти А., Пасонен-Сеппанен С., Яухиайнен М., Рилла К.Дж., Карна Р., Пиория Э. и др.4-Метилумбеллиферон подавляет синтез гиалуронана за счет истощения клеточного UDP-глюкуроновой кислоты и подавления гиалуронансинтазы 2 и 3. Экспериментальные исследования клеток. 2009. 315 (11): 1914–1923. http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2009.03.002. [PubMed] [Google Scholar]
Кумар С., Западный округ Колумбия, Понтинг Дж. М., Гаттаманени HR. Сыворотки детей с опухолями почек содержат низкомолекулярную гиалуроновую кислоту. Международный журнал рака. 1989. 44 (3): 445–448. [PubMed] [Google Scholar]
Li Y, Li L, Brown TJ, Heldin P.Выключение гиалуронансинтазы 2 подавляет злокачественный фенотип инвазивных клеток рака молочной железы. Международный журнал рака. 2007. 120 (12): 2557–2567. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.22550. [PubMed] [Google Scholar]
Лю Й., Сунь Дж., Цао В., Ян Дж., Лиан Х, Ли Х и др. Двойное нацеливание на полимерные мицеллы гиалуроновой кислоты, конъюгированные с фолатом, для доставки паклитаксела. Международный журнал фармацевтики. 2011. 421 (1): 160–169. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2011.09.006. [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Червинка WH, Исояма Т., Локешвар Б.Л.Гиалуронидаза HYAL1 при раке простаты: промотор и супрессор опухоли. Исследования рака. 2005. 65 (17): 7782–7789. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-1022. [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Червинка WH, Локешвар Б.Л. Гиалуронидаза HYAL1: молекулярная детерминанта роста и инвазии опухоли мочевого пузыря. Исследования рака. 2005. 65 (6): 2243–2250. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-2805. [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Эстрелла В., Лопес Л., Крамер М., Гомес П., Солоуэй М.С. и др.HYAL1-v1, альтернативно сплайсированный вариант гиалуронидазы HYAL1: негативный регулятор рака мочевого пузыря. Исследования рака. 2006. 66 (23): 11219–11227. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-1121. [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Лопес Л.Е., Муньос Д., Чи А., Широдкар С.П., Локешвар С.Д. и др. Противоопухолевая активность ингибитора синтеза гиалуроновой кислоты 4-метилумбеллиферона в клетках рака простаты. Исследования рака. 2010. 70 (7): 2613–2623. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3185.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Обек С., Фам Х.Т., Вей Д., Янг М.Дж., Дункан Р.К. и др. Гиалуроновая кислота и гиалуронидаза в моче: маркеры для обнаружения и оценки степени рака мочевого пузыря. Журнал урологии. 2000. 163 (1): 348–356. [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Обек С, Солоуэй М.С., Блок Н.Л. Гиалуроновая кислота, ассоциированная с опухолями: новый чувствительный и специфический маркер мочи для рака мочевого пузыря. Исследования рака. 1997. 57 (4): 773–777. [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Рубинович Д., Шредер Г.Л., Форгакс Э., Минна Д.Д., Блок Н.Л. и др.Стромальная и эпителиальная экспрессия онкомаркеров гиалуроновой кислоты и гиалуронидазы HYAL1 при раке простаты. Журнал биологической химии. 2001. 276 (15): 11922–11932. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M008432200. [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Шредер Г.Л., Зельцер М.Г., Хаутманн С.Х., Поузи Дж.Т., Дункан Р.К. и др. Онкомаркеры мочевого пузыря для мониторинга рецидива и скринингового сравнения тестов гиалуроновой кислоты-гиалуронидазы и BTA-Stat. Рак. 2002. 95 (1): 61–72. http: //dx.doi.org / 10.1002 / cncr.10652. [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Зельцер М.Г. Гиалурондиаза: промотор и супрессор опухоли. Семинары по биологии рака. 2008. 18 (4): 281–287. http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2008.03.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Локешвар В.Б., Янг М.Дж., Гударзи Г., Иида Н., Юдин А.И., Черр Г.Н. и др. Идентификация гиалуронидазы, происходящей из опухоли мочевого пузыря: ее сходство с HYAL1. Исследования рака. 1999. 59 (17): 4464–4470. [PubMed] [Google Scholar]
Mio K, Stern R.Ингибиторы гиалуронидаз. Матричная биология. 2002. 21 (1): 31–37. [PubMed] [Google Scholar]
Мисра С., Обейд Л.М., Ханнун Я.А., Минамисава С., Бергер Ф.Г., Марквальд Р.Р. и др. Гиалуронан конститутивно регулирует активацию активности выживания клеток, опосредованной ЦОГ-2, в клетках кишечного эпителия и карциномы толстой кишки. Журнал биологической химии. 2008. 283 (21): 14335–14344. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M703811200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Мисра С., Тул Б.П., Гатак С.Гиалуронан конститутивно регулирует активацию множества рецепторных тирозинкиназ в эпителиальных и карциномных клетках. Журнал биологической химии. 2006. 281 (46): 34936–34941. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.C600138200. [PubMed] [Google Scholar]
Морохаши Х., Кон А., Накай М., Ямагути М., Какизаки И., Йошихара С. и др. Изучение ингибитора гиалуронансинтазы, производных 4-метилумбеллиферона на раковых клетках поджелудочной железы человека (KP1-NL). Сообщения биохимических и биофизических исследований.2006. 345 (4): 1454–1459. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.05.037. [PubMed] [Google Scholar]
Na SJ, Chae SY, Lee S, Park K, Kim K, Park JH и др. Стабильность и биоактивность нанокомплекса TNF-зависимого лиганда, индуцирующего апоптоз. Международный журнал фармацевтики. 2008. 363 (1–2): 149–154. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2008.07.013. [PubMed] [Google Scholar]
Накамура Т., Фунахаши М., Такагаки К., Мунаката Х., Танака К., Сайто Ю. и др. Влияние 4-метилумбеллиферона на внеклеточный синтез гиалуроновой кислоты.Международная биохимия и молекулярная биология. 1997. 43 (2): 263–268. [PubMed] [Google Scholar]
Накадзава Х, Йошихара С., Кудо Д., Морохаши Х., Какизаки И., Кон А. и др. 4-Метилумбеллиферон, супрессор гиалуронансинтазы, усиливает противоопухолевую активность гемцитабина в клетках рака поджелудочной железы человека. Химиотерапия и фармакология рака. 2006. 57 (2): 165–170. http://dx.doi.org/10.1007/s00280-005-0016-5. [PubMed] [Google Scholar]
Окуда Х., Кобаяши А., Ся Б., Ватабе М., Пай С.К., Хирота С. и др.Гиалуронансинтаза HAS2 способствует развитию опухоли в кости, стимулируя взаимодействие стволовых клеток рака груди с макрофагами и стромальными клетками. Исследования рака. 2012. 72 (2): 537–547. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-1678. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Омарбаша Б., Fair WR, Heston WD. Влияние кумарина на нормальную простату крыс и аденокарциному предстательной железы R-3327H. Исследования рака. 1989. 49 (11): 3045–3049. [PubMed] [Google Scholar]
Ориан-Руссо В.CD44, терапевтическая мишень для метастазирующих опухолей. Европейский журнал рака. 2010. 46 (7): 1271–1277. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2010.02.024. [PubMed] [Google Scholar]
Пайва П., Ван Дамм М. П., Телльбах М., Джонс Р. Л., Джоблинг Т., Саламонсен Л. А.. Паттерны экспрессии гиалуронана, гиалуронансинтазы и гиалуронидазы указывают на роль гиалуронана в прогрессировании рака эндометрия. Гинекологическая онкология. 2005. 98 (2): 193–202. http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2005.02.031. [PubMed] [Google Scholar]
Пиччони Ф., Мальвичини М., Гарсия М.Г., Родригес А., Аторрасагасти С., Киппес Н. и др.Противоопухолевые эффекты ингибитора гиалуроновой кислоты 4-метилумбеллиферона на модели ортотопической гепатоцеллюлярной карциномы у мышей. Гликобиология. 2012. 22 (3): 400–410. http://dx.doi.org/10.1093/glycob/cwr158. [PubMed] [Google Scholar]
Pilon-Thomas S, Verhaegen M, Kuhn L, Riker A, Mule JJ. Индукция противоопухолевого иммунитета путем вакцинации дендритными клетками, обработанными опсонизированными анти-CD44 IgG опухолевыми клетками. Иммунология рака, иммунотерапия. 2006. 55 (10): 1238–1246. http://dx.doi.org/10.1007/s00262-005-0104-8.[PubMed] [Google Scholar]
Platt VM, Szoka FC., Jr. Противораковые препараты: нацеливание на макромолекулы и наноносители гиалуронана или CD44, рецептора гиалуронана. Молекулярная фармацевтика. 2008. 5 (4): 474–486. http://dx.doi.org/10.1021/mp800024g. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Porsch H, Bernert B, Mehic M, Theocharis AD, Heldin CH, Heldin P. Эффективный эпителиально-мезенхимальный переход, индуцированный TGFbeta, зависит от гиалуронансинтазы HAS2. Онкоген. 2013. 32 (37): 4355–4365.http://dx.doi.org/10.1038/onc.2012.475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Prehm P. Аналог куркумина, идентифицированный как ингибитор экспорта гиалуронана, путем виртуальной стыковки с транспортером ABC MRP5. Пищевая и химическая токсикология. 2013; 62: 76–81. http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2013.08.028. [PubMed] [Google Scholar]
Qiu L, Li Z, Qiao M, Long M, Wang M, Zhang X и др. Самособирающиеся рН-чувствительные мицеллы сополимера гиалуроновой кислоты и g-поли (L-гистидина) для направленной внутриклеточной доставки доксорубицина.Acta Biomaterialia. 2013; 10 (5): 2024–2035. http://dx.doi.org/10.1016/j.actbio.2013.12.025. [PubMed] [Google Scholar]
Quaranta S, Rossetti S, Camarri E. Двойное слепое клиническое исследование гимекромона и плацебо при двигательных нарушениях желчных протоков после холецистэктомии. Clinica Terapeutica. 1984. 108 (6): 513–517. [PubMed] [Google Scholar]
Раджасаги М., фон Ау А., Сингх Р., Хартманн Н., Золлер М., Мархаба Р. Анти-CD44 индуцирует апоптоз в Т-лимфоме посредством митохондриальной деполяризации.Журнал клеточной и молекулярной медицины. 2010. 14 (6B): 1453–1467. http://dx.doi.org/10.1111/j.1582-4934.2009.00909.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ren Y, Zhao T, Mao G, Zhang M, Li F, Zou Y, et al. Противоопухолевая активность наночастиц гиалуроновой кислоты-селена на моделях опухоли Heps на мышах. Международный журнал биологических макромолекул. 2013; 57: 57–62. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2013.03.014. [PubMed] [Google Scholar]
Ricciardelli C, Ween MP, Lokman NA, Tan IA, Pyragius CE, Oehler MK.Производство гиалуронана, индуцированное химиотерапией: новый механизм устойчивости к химиотерапии при раке яичников. BMC Рак. 2013; 13: 476. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-13-476. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Riechelmann H, Sauter A, Golze W, Hanft G, Schroen C, Hoermann K и др. Фаза I испытания иммуноконъюгата биватузумаба мертансина, нацеленного на CD44v6, при плоскоклеточном раке головы и шеи. Онкология полости рта. 2008. 44 (9): 823–829. http://dx.doi.org/10.1016/j.oraloncology.2007.10.009. [PubMed] [Google Scholar]
Сайто Т., Тамура Д., Накамура Т., Макита Ю., Арияма Х., Комияма К. и др. 4-Метилумбеллиферон приводит к остановке роста и апоптозу опухолевых клеток молочной железы собак. Отчеты онкологии. 2013. 29 (1): 335–342. http://dx.doi.org/10.3892/or.2012.2100. [PubMed] [Google Scholar]
Сандстром К., Хейлок А.К., Шпигельберг Д., Кварнстром Ф., Вестер К., Нестор М. Новый фрагмент антитела, нацеленного на CD44v6, с улучшенным соотношением опухоль / кровь. Международный журнал онкологии.2012. 40 (5): 1525–1532. http://dx.doi.org/10.3892/ijo.2012.1352. [PubMed] [Google Scholar]
Сандстром К., Нестор М., Экберг Т., Энгстром М., Аннико М., Лундквист Х. Таргетинг на CD44v6, экспрессируемый в плоскоклеточной карциноме головы и шеи: доклиническая характеристика моноклонального антитела, меченного 111In. Биология опухоли. 2008. 29 (3): 137–144. http://dx.doi.org/10.1159/000143399. [PubMed] [Google Scholar]
Schmitt M, Schmitt A, Rojewski MT, Chen J, Giannopoulos K, Fei F, et al. Вакцинация пептидом RHAMM-R3 у пациентов с острым миелоидным лейкозом, миелодиспластическим синдромом и множественной миеломой вызывает иммунологический и клинический ответ.Кровь. 2008. 111 (3): 1357–1365. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-07-099366. [PubMed] [Google Scholar]
Серафино А., Зонфрилло М., Андреола Ф., Псайла Р., Меркури Л., Морони Н. и др. Нацеливание на CD44 для доставки противоопухолевых лекарств: новый биоконъюгат SN-38-гиалуронана для локорегионального лечения перитонеального карциноматоза. Текущие цели противораковых препаратов. 2011. 11 (5): 572–585. [PubMed] [Google Scholar]
Шах В., Таратула О., Гарбузенко О. Б., Таратула О. Р., Родригес-Родригес Л., Минко Т. Направленная наномедицина для подавления CD44 и одновременной индукции гибели клеток при раке яичников: оптимальная доставка siRNA и противоопухолевый препарат.Клинические исследования рака. 2013. 19 (22): 6193–6204. http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-1536. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Shen YN, Shin HJ, Joo HY, Park ER, Kim SH, Hwang SG, et al. Ингибирование индукции HAS2 увеличивает радиочувствительность раковых клеток за счет стойких повреждений ДНК. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 2014. 443 (3): 796–801. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.12.026. [PubMed] [Google Scholar]
Ши Дж., Ма Р., Ван Л., Чжан Дж., Лю Р., Ли Л. и др.Применение углеродных нанотрубок, дериватизированных гиалуроновой кислотой, в фотодинамической терапии на основе монометилового эфира гематопорфирина для лечения рака in vivo и in vitro. Международный журнал наномедицины. 2013; 8: 2361–2373. http://dx.doi.org/10.2147/IJN.S45407. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Siiskonen H, Poukka M, Tyynela-Korhonen K, Sironen R, Pasonen-Seppanen S. Обратная экспрессия гиалуронидазы 2 и гиалуронансинтазы 1–3 связана с пониженным содержанием гиалуронана при злокачественной меланоме кожи.BMC Рак. 2013; 13: 181. http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-13-181. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Simpson MA, Lokeshwar VB. Гиалуронан и гиалуронидаза при опухолях мочеполовой системы. Границы биологических наук. 2008; 13: 5664–5680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Сиронен Р.К., Тамми М., Тамми Р., Аувинен П.К., Анттила М., Косма В.М. Гиалуронан при злокачественных новообразованиях человека. Экспериментальные исследования клеток. 2011. 317 (4): 383–391. http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2010.11.017.[PubMed] [Google Scholar]
Slomiany MG, Dai L, Bomar PA, Knackstedt TJ, Kranc DA, Tolliver L, et al. Устранение лекарственной устойчивости злокачественных опухолей оболочки периферических нервов путем нарушения взаимодействий гиалуронана-CD44 с небольшими олигосахаридами гиалуроновой кислоты. Исследования рака. 2009. 69 (12): 4992–4998. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-0143. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Сломиани М.Г., Дай Л., Толливер Л. Б., Грасс Г. Д., Цзэн И., Тул Б. П.. Ингибирование функциональных взаимодействий гиалуронан-CD44 в CD133-положительных клетках первичной карциномы яичников человека небольшими гиалуронановыми олигосахаридами.Клинические исследования рака. 2009. 15 (24): 7593–7601. http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-09-2317. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Сломиани М.Г., Грасс Г.Д., Робертсон А.Д., Ян XY, Мария Б.Л., Бисон С. и др. Гиалуронан, CD44 и эммприн регулируют отток лактата и мембранную локализацию переносчиков монокарбоксилата в клетках карциномы молочной железы человека. Исследования рака. 2009. 69 (4): 1293–1301. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-2491. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Snauwaert S, Vanhee S, Goetgeluk G, Verstichel G, Van Caeneghem Y, Velghe I, et al.RHAMM / HMMR (CD168) не является идеальным антигеном-мишенью для иммунотерапии острого миелоидного лейкоза. Haematologica. 2012. 97 (10): 1539–1547. http://dx.doi.org/10.3324/haematol.2012.065581. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Somasunderam A, Thiviyanathan V, Tanaka T., Li X, Neerathilingam M, Lokesh GL, et al. Комбинаторный отбор ДНК-тиоаптамеров, нацеленных на HA-связывающий домен человеческого CD44. Биохимия. 2010. 49 (42): 9106–9112. http://dx.doi.org/10.1021/bi1009503. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Tan JX, Wang XY, Li HY, Su XL, Wang L, Ran L и др.Сверхэкспрессия HYAL1 коррелирует со злокачественным поведением рака груди человека. Международный журнал рака. 2011. 128 (6): 1303–1315. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.25460. [PubMed] [Google Scholar]
Тул Б.П., Гатак С., Мисра С. Гиалуронановые олигосахариды в качестве потенциального противоракового терапевтического средства. Текущая фармацевтическая биотехнология. 2008. 9 (4): 249–252. [PubMed] [Google Scholar]
Turley EA, Naor D. Пептиды RHAMM и CD44 — аналитические инструменты и потенциальные лекарства. Границы биологических наук.2012; 17: 1775–1794. [PubMed] [Google Scholar]
Twarock S, Freudenberger T, Poscher E, Dai G, Jannasch K, Dullin C, et al. Ингибирование прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода путем нацеливания in vivo на синтез гиалуронана. Молекулярный рак. 2011; 10:30. http://dx.doi.org/10.1186/1476-4598-10-30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Центр оценки и исследований лекарственных средств. Руководство для промышленности по оценке максимальной безопасной начальной дозы в начальных клинических испытаниях терапевтических средств на взрослых здоровых добровольцах.2005 г. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm078932.pdf.
Учакина О.Н., Ban H, McKallip RJ. Ориентация на выработку гиалуроновой кислоты для лечения лейкемии: лечение 4-метилумбеллифероном приводит к индукции MAPK-опосредованного апоптоза при лейкемии K562. Исследование лейкемии. 2013. 37 (10): 1294–1301. http://dx.doi.org/10.1016/j.leukres.2013.07.009. [PubMed] [Google Scholar]
Удабаге Л., Браунли Г.Р., Уолтем М., Блик Т., Уолкер Е.К., Хелдин П. и др.Антисмысловое подавление гиалуронансинтазы 2 подавляет онкогенез и прогрессирование рака груди. Исследования рака. 2005. 65 (14): 6139–6150. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-1622. [PubMed] [Google Scholar]
Urakawa H, Nishida Y, Knudson W., Knudson CB, Arai E, Kozawa E, et al. Терапевтический потенциал олигосахаридов гиалуроновой кислоты при метастазировании рака груди в кости. Журнал ортопедических исследований. 2012. 30 (4): 662–672. http://dx.doi.org/10.1002/jor.21557. [PubMed] [Google Scholar]
Urakawa H, Nishida Y, Wasa J, Arai E, Zhuo L, Kimata K, et al.Ингибирование синтеза гиалуронана в клетках рака груди 4-метилумбеллифероном подавляет онкогенность in vitro и метастатические поражения костей in vivo. Международный журнал рака. 2012. 130 (2): 454–466. http://dx.doi.org/10.1002/ijc.26014. [PubMed] [Google Scholar]
Vincent T, Jourdan M, Sy MS, Klein B, Mechti N. Гиалуроновая кислота индуцирует выживание и пролиферацию клеток миеломы человека посредством интерлейкин-6-опосредованного пути, включающего фосфорилирование белка ретинобластомы.Журнал биологической химии. 2001. 276 (18): 14728–14736. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M003965200. [PubMed] [Google Scholar]
Фолькер В., Гебхардт С., Авербек М., Заальбах А., Вольф В., Вей Ф. и др. Фрагменты гиалуроновой кислоты индуцируют повышающую регуляцию цитокинов и металлопротеаз в клетках меланомы человека, частично за счет передачи сигналов через TLR4. Экспериментальная дерматология. 2008. 17 (2): 100–107. http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0625.2007.00638.x. [PubMed] [Google Scholar]
Wallach-Dayan SB, Rubinstein AM, Hand C, Breuer R, Naor D.ДНК-вакцинация изоформой варианта CD44 снижает локальный рост опухоли молочной железы и метастазирование в легкие. Молекулярная терапия рака. 2008. 7 (6): 1615–1623. http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-2383. [PubMed] [Google Scholar]
Ван X, Лю В., Сан С.Л., Армянский С.Х., Хаконарсон Х., Хагеман Л. и др. Вариант гиалуронансинтазы 3 и кардиомиопатия, связанная с антрациклином: отчет детской онкологической группы. Журнал клинической онкологии. 2014. 32 (7): 647–653. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2013.50.3557. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Ween MP, Hummitzsch K, Rodgers RJ, Oehler MK, Ricciardelli C. Versican вызывает прометастатическое поведение клеток рака яичников, которое может подавляться небольшими олигосахаридами гиалуроновой кислоты. Клинические и экспериментальные метастазы. 2011. 28 (2): 113–125. http://dx.doi.org/10.1007/s10585-010-9363-7. [PubMed] [Google Scholar]
Wei Q, Galbenus R, Raza A, Cerny RL, Simpson MA. Стимулируемая андрогенами экспрессия UDP-глюкозодегидрогеназы ограничивает доступность андрогенов в простате, не влияя на уровни гиалуронана.Исследования рака. 2009. 69 (6): 2332–2339. http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-3083. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
West DC, Hampson IN, Arnold F, Kumar S. Ангиогенез, индуцированный продуктами распада гиалуроновой кислоты. Наука. 1985. 228 (4705): 1324–1326. [PubMed] [Google Scholar]
Ян Ц., Цао М., Лю Х., Хе И, Сюй Дж, Ду И и др. Высокомолекулярные и низкомолекулярные формы гиалуронана по-разному влияют на кластеризацию CD44. Журнал биологической химии.2012. 287 (51): 43094–43107. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M112.349209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Яо Дж., Чжан Л., Чжоу Дж., Лю Х., Чжан К. Эффективная одновременная нацеленная доставка на опухоль полностью транс-ретиноидной кислоты и паклитаксела на основе многофункционального наноносителя на основе гиалуроновой кислоты . Молекулярная фармацевтика. 2013. 10 (3): 1080–1091. http://dx.doi.org/10.1021/mp3005808. [PubMed] [Google Scholar]
Юн Х.Й., Ку Х, Чой К.Ю., Ли С.Дж., Ким К., Квон И.К. и др. Нацеленные на опухоли наночастицы гиалуроновой кислоты для фотодинамической визуализации и терапии.Биоматериалы. 2012. 33 (15): 3980–3989. http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2012.02.016. [PubMed] [Google Scholar]
Yoshida T, Matsuda Y, Naito Z, Ishiwata T. CD44 в глиоме человека коррелирует с гистопатологической степенью и миграцией клеток. Патология Интернэшнл. 2012. 62 (7): 463–470. http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1827.2012.02823.x. [PubMed] [Google Scholar]
Йошихара С., Кон А., Кудо Д., Накадзава Х., Какизаки И., Сасаки М. и др. Супрессор гиалуронансинтазы, 4-метилумбеллиферон, подавляет метастазирование клеток меланомы в печень.Письма FEBS. 2005. 579 (12): 2722–2726. http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2005.03.079. [PubMed] [Google Scholar]
Чжан Дж., Чанг Б., Лю Дж. Экспрессия стандартной формы CD44 коррелирует с высокозлокачественной и запущенной стадией рака яичников, но не с прогнозом. Патология человека. 2013. 44 (9): 1882–1889. http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2013.02.016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Zhang S, Wu CC, Fecteau JF, Cui B, Chen L, Zhang L, et al. Нацеливание на клетки хронического лимфоцитарного лейкоза с помощью гуманизированного моноклонального антитела, специфичного к CD44.Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 2013. 110 (15): 6127–6132. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1221841110. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Zou L, Song X, Yi T, Li S, Deng H, Chen X и др. Введение наночастиц PLGA, несущих кшРНК против киназы очаговой адгезии и CD44, приводит к усилению противоопухолевого действия против рака яичников. Генная терапия рака. 2013. 20 (4): 242–250. http://dx.doi.org/10.1038/cgt.2013.12. [PubMed] [Google Scholar]