Биоармирование — Клиника актуальной косметологии Рязани

Биоармирование — это процедура внутрикожного введения гелей гиалуроновой кислоты по специальной системе векторов или схеме-сетке. Методика направлена на устранение изменений кожи лица, шеи и декольте, дает увлажнение кожи, выравнивание микрорельефа, разглаживание мелких морщин, позволяет укрепить каркас кожи и проявляется выраженным лифтингом.

Биоармирование может проводиться по отдельным зонам (уголки глаз, щеки, верхняя губа, шея, декольте, укрепление овала лица, внутренняя поверхность рук) или по всему лицу.

Результат:

Благодаря армированию «каркас» кожи укрепляется, стимулируется процесс «неоколлагенеза» (т.е вырабатывается новый коллаген), достигается лифтинг-эффект. Кожа заметно «молодеет», овал лица и шея обретают более чёткие контуры, дефекты заполняются новыми тканям.

Как проводится процедура:

Процедура проводится в условиях процедурного кабинета, под местной анестезией обезболивающими кремами. По специальной схеме (напоминающей пчелиные соты или сетку) врач тонкой иглой делает внутрикожные инъекции (как-будто «прошивает» кожу) и вводит необходимое количество препарата.

Синяки при проведении данной процедуры бывают редко, но не исключены и зависят от близости сосудов к поверхности кожи.

Прекрасно, если сеанс проводится в пятницу после обеда. В понедельник коллеги на работе обратят внимание на прекрасный овал лица и свежий вид Вашей кожи.

Длительность процедуры:

От 60 до 90 минут.

Какое количество процедур необходимо:

Для достижения выраженного эффекта лифтинга и омоложения нужно 2-3 сеанса с перерывами 4-5 недель. Уже на этом этапе коррекция морщин и овала лица будет выраженной и очевидной. Большинству пациентов такого курса процедур бывает достаточно. Но если есть необходимость, то проводят еще 1-2 процедуры биоармирования.

Изменения в состоянии кожи заметны уже после первой процедуры. С каждой новой процедурой биоармирование приносит всё более заметный эффект. Эластичная сетка из соединительной ткани, образовавшаяся в результате биоармирования, будет поддерживать лицо и сохранять кожу молодой. Стойкий омолаживающий эффект продлится 2-3 года.

Биоармирование — моделирование лица, сурджидерм, ювидерм

Биоармирование: скорректируйте свой образ!

Биоармирование относится к тем косметологическим процедурам, при помощи которых омоложение кожи осуществляется безопасно и эффективно.

Суть метода

Возвращение лицу первоначальных контуров – в этом состоит цель биоармирования. В область лица/шеи подкожно вводятся определенные препараты-филлеры (их основа – гиалуроновая кислота), образующие подобие «сетки» из бионитей. Внутрикожный «каркас», таким образом, становится более прочным, уменьшая риск дальнейшего опускания кожи и замедляя появление заметных возрастных изменений. Преимущество процедуры состоит в краткости ее проведения (до 40 минут) и безболезненности.

В Центре косметологии ELITE для этих целей используется препарат *Сурджидерм, разработанный компанией Corneal (Франция). Заполняя полые подкожные участки, он разглаживает поверхность кожи. Благодаря свойству увеличивать объем он эффективно используется для увеличения губ.

Для коррекции овала лица, формы и объема губ, разглаживания носогубных складок и морщин специалисты Центра ELITE применяют также *Ювидерм, эффективность которого подтверждена практикой.

Показания к биоармированию

Данная процедура является симбиозом традиционных косметологических методов и пластической хирургии — она безопасна и не требует хирургического вмешательства.

Проведение процедуры желательно при наличии:

• глубоких лобных морщин;
• дряблой, обвисшей кожи;
• носогубных складок;
• «кисетных» морщин;
• опущения уголков губ, бровей.

Прогнозируемые результаты процедуры

Моделирование лица таким способом проводится 1 раз с перерывом 4-5 недель 2-3раза. Количество процедур определяется врачом индивидуально – это зависит от состояния кожи и масштаба проблемы.

Какого результата можно ожидать после проведения процедуры?

• Более четко очерчиваются скулы;
• разглаживаются носогубные и мелкие морщины;
• подтягивается кожа лица;
• выравнивается цвет лица, менее заметными (вплоть до исчезновения) становятся пигментные пятна.

От биоармирования следует воздержаться при наличии:

• воспалительных заболеваний;
• повышенной температуры тела;
• гнойничковой сыпи и герпетических высыпаний в области предполагаемой процедуры.

Центр косметологии ELITE: доверьте нам свое омоложение!

Перед сеансом врачи Центра собирают информацию о состоянии здоровья пациента, типе его кожи. В индивидуальном порядке специалисты определяют зоны введения препарата для получения оптимального эффекта. Стоит заметить, что последний зависит от профессионализма докторов – все специалисты Центра дипломированы, качество их работы подтверждается внушительным опытом и положительными отзывами пациентов учреждения.

Сеть клиник «Нефертити» в Хабаровске

Биоармирование – это коррекция возрастных изменений кожи с помощью введения биостимулирующих гелей на основе гиалуроновой кислоты. Они создают сетку из «бионитей», т.е. создают и делают более прочным внутрикожный каркас. От природы такой каркас есть у каждого из нас, но со временем волокна коллагена растягиваются, разрушаются, в результате чего появляются морщинки, теряется тургор и эластичность кожи, опущение мягких тканей лица. Биоармирование- одна из современных процедур для устранения данных проблем и профилактики дальнейших возрастных изменений кожи. Цель процедуры – лифтинг кожи и укрепление ее естественного каркаса.

История армирования берет свое начало с середины прошлого столетия, когда возникла необходимость применения методик фиксирующих кожу лица и шеи. И для этого использовались золотые (платиновые) нити. В современной косметологии чаще используют препараты на основе гиалуроновой кислоты.

Нас часто спрашивают, в чем преимущество гиалуроновой кислоты перед золотыми нитями, это:

• активная стимуляция выработки коллагена;
• высокая биологическая совместимость гиалуроновой кислоты;
• длительная стойкая увлажненность кожи;
• устранение мелких морщин , улучшение цвета, тургора кожи;
• лифтинг тканей;
• отсутствие длительной реабилитации после процедуры;
• не требуется хирургических вмешательств.

Оптимальный возраст для биоармирования 30-55 лет.

Процедура биоармирования должна проводится только квалифицированным врачом, прошедшим специальное обучение, а также в условиях процедурного кабинета с соблюдением правил асептики и антисептики.

К сожалению, очень часто женщины прибегают к услугам «кустарных» косметологов, делают процедуры на дому или в каких то других местах, где не соблюдаются санитарно-гигиенические требования, условия хранения препаратов. Да, что скрывать, иногда даже не знают , какой препарат им вводили. Тем самым подвергают опасности свою внешность, многократно увеличивая риск инфицирования кожи и других более тяжелых последствий.

В нашей клинике обязательно заполняется медицинская карта пациента, собирается подробная информация о состоянии здоровья, наличии заболеваний, аллергических реакциях, о применяемых лекарственных средствах и ранее проводимых процедурах. Затем мы подробно обсуждаем планируемую манипуляцию, выясняем , какие результаты ожидает клиент, и, конечно же, предупреждаем о всех возможных побочных эффектах. И когда решение принято, мы обязательно заполняем специальное информационное согласие на процедуру биоармирования.

В клинике «Нефертити» мы используем только лучшие препараты из линеек Глайтон, Ювидерм, Белотеро. Это мировые лидеры в производстве филлеров. Они изготавливаются на крупных фармацевтических заводах, проходят тщательный контроль производства и качества, проводят крупные научные исследования эффективности и безопасности препаратов. Филлеры Глайтон, Ювидерм, Белотеро давно вошли и прочно закрепились в косметологической практике. Наши клиенты часто спрашивают, почему мы используем именно эти препараты и как мы отобрали их из представленного многообразия? На это мы с уверенностью отвечаем, что Глайтон, Ювидерм, Белотеро являются современными, высокотехнологичными филлерами, выраженный эффект которых, подтвержден данными биометрических исследований. И одно из основных условий – это высокая степень удовлетворенности наших клиентов проводимой коррекцией.

Противопоказания к процедуре биоармирования:

• нарушения свертываемости крови;
• острые заболевания, обострения хронических заболеваний, аутоиммунные заболевания;
• воспалительные процессы в местах предполагаемых инъекций;
• склонность к келоидным рубцам;
• онкологические заболевания;
• беременность и период лактации.

Перед введением кожа тщательно очищается и обрабатывается антисептическим раствором. Затем наносится анестезирующее средство на 20-30 минут. Препарат вводится по определенной схеме, небольшими порциями. После процедуры отмечается небольшой отек и покраснение кожи, которые чаще всего проходят в течение суток. В зависимости от состояния сосудов кожи могут быть небольшие синячки – в таком случае мы назначаем на дом заживляющие, рассасывающие средства для местного использования.

Видимый, стойкий эффект наступает через 10-14 дней и зависит от начального состояния кожи и количества процедур.

После процедуры существуют некоторые ограничения, которых необходимо придерживаться, дабы избежать побочных эффектов:

• воздержаться от посещения бань, саун, соляриев в течение двух недель;
• не использовать никакие косметические средства в местах инъекций в течение 12 часов;
• воздержаться от массажей лица около 2х месяцев.

Таким образом, процедура биоармирование заняла достойное место в anti-age терапии.

Биоармирование кожи лица в Москве в центре VersuaClinic, цены, отзывы

Биоармирование направлено на создание особого каркаса во внутрикожных и подкожных слоях. Это процедура , в результате которой в проблемные зоны инъекционно вводится препарат на основе гиалуроновой кислоты или поликапролактона — в зависимости от физиологических особенностей и желаемого результата. После процедуры кожа становится упругой, подтянутой, более плотной, разглаживаются морщины и значительно улучшается цвет. Биоармирование проводится под местной анестезией.

Биоармирование -это физиологичный и надежный способ придать первоначальные контуры лицу, подтянуть кожу области шеи, декольте, живота, рук, коленей, внутренней поверхности бёдер.

Биоармирование занимает выгодную позицию между консервативными методами и оперативным вмешательством, взяв от этих средств все лучшее — натуральность и безопасность традиционных препаратов и сильный эффект, аналогичный результатам пластической хирургии.

Эффект виден сразу после первой процедуры и усиливается в течение двух месяцев после курса процедур.

По сути, кожа омолаживаеся изнутри — разглаживаются морщины, убирается обвислость и повышается упругость дермы. Вернуть четкие контуры , гладкость кожи и оказать лифтинговый эффект и призвано биоармирование.

Вырабатываемые в результате процедуры, коллаген и эластин служат на пользу омоложению лица. Морщины разглаживаются , а глубокие складки заметно уменьшаются, кожа становится более гладкой , подтянутой и увлажненной.

Введённые препараты полностью растворяются в тканях через определённое время. Дальше организм восстанавливается самостоятельно.

Для проведения биоармирования оптимальным является возраст от 30 до 50 лет.

Противопоказания к процедуре

Пройдите простой тест и узнайте , показана ли Вам процедура биоармирования. Подойдите к зеркалу и наклоните голову. Если во время наклона головы сместился овал лица, появились складки, то Вам стоит пройти процедуру биоармирования.

Процедура поможет не только вернуть «на место» лицо, но заметно омолодит кожу, сделав ее более упругой и свежей. Кроме того , проводя биоармирование, Вы надолго забудете о проблеме старения: введенный гель будет постоянно помогать коже обновляться и омолаживаться.

Консультация

• прием антикоагулянтов;
• нарушение свертываемости крови;
• любые заболевания в стадии обострения;
• инфекционный или воспалительный процесс в области предполагаемой инъекции;
• повышенная склонность к гипертрофическим или келлоидным рубцам;
• беременность и лактация;
• сахарный диабет 1 и 2 типов;
• аутоиммунные заболевания;

Процедура позволяет

• скорректировать овал лица;
• укрепить тонус кожи;
• разгладить морщины и складки;
• процедуру биоармирования можно проводить на любой части тела.

Фото проведения процедур

Биоармирование лица в сети клиник «Ниармедик»

Основные сведения

В косметологии биоармированием называют восстановление первоначальной структуры лица с помощью специальных нитей и препаратов. Омолаживающий эффект достигается за счет изменения структуры тканей, очерчивания овала лица и устранения возрастных изменений. Биоармирование применяется в случае, если другие виды терапии уже не помогают улучшить состояние кожи. Одного курса обработки лицевой области достаточно для сохранения косметического эффекта в течение нескольких лет.

Биоармирование включает инъекционное введение препаратов. Раньше для восстановления овала лица косметологи использовали синтетические вещества или ботулотоксины. Такая терапия часто вызывала опасные осложнения. Теперь для омолаживания кожи используются только натуральные компоненты, входящие в состав эпителия и соединительных тканей. Конструирование лицевой зоны с помощью нитей также считается безопасным методом, поскольку все инородные объекты удаляются из кожи после достижения нужного эффекта.

Биоармирование называют комплексной процедурой, поскольку для улучшения состояния кожи используются разные методы. Обычный сеанс терапии в салоне подразумевает устранение одной проблемы, будь то морщины или высыпания. Комплексный подход позволяет одновременно обработать все участки лицевой зоны. В результате женщина может забыть о необходимости посещения салона на долгое время.

Кожа как орган

Важно понять, что кожный покров является самостоятельным органом, выполняющим специфические функции. Любые изменения на поверхности эпидермиса свидетельствуют о состоянии внутренних органов и влиянии внешних воздействий. Когда речь идет о косметологическом улучшении состоянии кожи, следует ориентироваться на устранение причин возрастных изменений. Если терапия ограничивается маскировкой недугов, эффект будет недолговечным. В связи с этим биоармирование направлено на восстановление всех функций органа, связанных с поддержанием прочности и упругости кожи.

Кожный покров имеет сложное строение. Это многослойная структура, необходимая организму для защиты от внешних воздействий, удаления избытка жидкости, образования витаминов и температурной регуляции. Утрата любой функции приводит к неблагоприятным изменениям. Инъекционное введение натуральных веществ позволяет улучшить состояние глубоких слоев кожи, ответственных за обновление эпителия. Обработка поверхностных слоев органа с помощью пилинга и других методов не сопровождается многолетним сохранением результатов.

Отделы органа:

• Эпидермис — поверхностная структура, образованная пятислойным эпителием. Роговые чешуйки эпидермиса защищают организм от бактерий, вирусов и других неблагоприятных воздействий. Регенеративные зоны глубокого эпителия отвечают за регулярное обновление рогового слоя кожи.
• Дерма. В этом отделе расположены важнейшие структуры, отвечающие за обмен веществ и поддержание внешнего вида кожи. Дерма образована сосудами, нервами, волосяными луковицами, потовыми и сальными железами. Биоармирование лица в первую очередь направлено на улучшение состояние этой части кожи.
• Подкожная клетчатка, преимущественно образованная жировой тканью. Эта часть органа необходима для сохранения энергии и тепла. Избыточное отложение подкожной клетчатки приводит к деформации овала лица.

В норме поверхностные ткани кожного покрова самостоятельно обновляются. Часть рогового слоя очищается во время гигиенических процедур. При заболеваниях и возрастных изменениях регенеративная функция органа ухудшается, в результате чего кожа становится грубой и дряблой. Питание эпителия и клеток дермы помогает устранить причину таких изменений.

Преимущества метода

Биоармирование выгодно отличается от других косметических техник. Эта процедура все чаще используется для устранения одновременно нескольких возрастных изменений. Раньше для обработки разных участков лица женщине нужно было постоянно посещать салон. После каждой процедуры, будь то пилинг или аппаратная чистка, требовалось восстановление. Теперь с помощью биоармирования комплексное лечение кожного покрова можно провести гораздо быстрее.

Другие преимущества:

• Натуральные компоненты не отторгаются кожей. Вводимые с помощью инъекции вещества в норме входят в состав эпителия и межклеточного матрикса.
• Первые результаты омоложения можно наблюдать сразу после процедуры. Со временем косметический эффект лишь усиливается.
• Восстановление в кратчайшие сроки. Для биоармирования не характерны длительные отеки и воспалительные процессы. Осложнения возникают редко и легко устраняются.
• Рекордная длительность эффекта. Результаты лечения могут сохраняться в течение 3-5 лет. В этот период женщине будет достаточно обычных методов ухода за кожей. Про салон можно надолго забыть.
• Нет необходимости в дорогостоящем и небезопасном оперативном вмешательстве. Эффекты биоармирования напоминают результаты пластики, однако для этого используются всего лишь тонкоигольные инъекции.

Таким образом, курс структурной обработки лица эффективнее более старых методов омоложения.

Омолаживание филлерами

Основным этапом процедуры является подкожное введение филлера, играющего роль натурального наполнителя. Обычно косметологи пользуются гиалуроновой кислотой. Это вещество входит в состав соединительных тканей, но из-за возрастных изменений в коже может вырабатываться недостаточное количество кислоты. Введение плотных гелей на основе этого компонента помогает очертить овал лица и восстановить структуру дермы. Специалист заранее отмечает точки для инъекции, поскольку для достижения лучшего эффекта необходимо создать своеобразную сетку.

После инъекции гиалуроновая кислота быстро попадает в мелкие сосуды и распределяется в клетках дермы. В результате кожа получает дополнительное питание, требующееся для обновления поверхностного эпителия и сохранения его эластичных свойств. Для инъекций используется устойчивая формула кислоты, позволяющая добиться длительного эффекта. Результаты курса сохраняются минимум в течение 12 месяцев.

Эффективность филлеров

Использование геля, содержащего гиалуроновую кислоту, в качестве наполнителя считается более эффективным. В этом случае специалисту не требуется помещать в ткани женщины инородное вещество. Гиалуроновая кислота характеризуется высокой степенью биологической совместимости, поэтому филлер не отторгается организмом. Реабилитация после инъекции ограничивается несколькими сутками, поскольку вещество быстро распределяется в покровных тканях и не провоцирует образование отеков.

Биологические эффекты инъекций:

• Восстановление естественного химического состава соединительной ткани. Дефицит гиалуроновой кислоты в коже может возникать уже после 30-35 лет.
• Улучшение сосудистой микроциркуляции. Поступление веществ в кожу извне приводит к тому, что мелкие капилляры расширяются.
• Улучшение оттока лимфатической жидкости. Застой лимфы наблюдается на фоне избыточного роста подкожной клетчатки и нарушения кровотока.
• Усиленная выработка коллагена и эластина в дерме. Эти белки необходимы для поддержания прочности и эластичности покровных тканей.
• Восстановление естественной структуры подкожной клетчатки. Точечные инъекции гиалуроновой кислоты помогают направленно действовать на эту часть кожи.

Такой вид биоармирования рекомендуется в большинстве случаев. Инъекционный метод омоложения имеет небольшое количество противопоказаний.

Омоложение нитями

Более старым и проверенным методом восстановления формы лица является введение специальных нитей в кожу и подкожные структуры. Эффект процедуры заключается в образовании соединительнотканной капсулы вокруг инородного тела. После удаления нитей овал лица становится более очерченным, а морщины разглаживаются. Косметологи используют рассасывающиеся и нерассасывающиеся нити.

Специалист может использовать нити с поликапролактоном. Это натуральный наполнитель на основе молочной кислоты, способной проникать в глубокие ткани. Сохранение нити в течение 7-10 суток дает возможность создать коллагеновый каркас, поддерживающий структуры лица. Такая терапия помогает бороться с обвисшей кожей в области подбородка, углов нижней челюсти, щек и скул. Результаты биоармирования нитями сохраняются в течение нескольких лет.

Эффективность нитей

Нитевидное структурирование лица является более сложной процедурой. При необходимости вместе с нитями в кожный покров вводится полимолочная кислота в качестве наполнителя. Для устранения неприятных ощущений обязательно применяются обезболивающие препараты. Средняя продолжительность эффекта нитевидного биоармирования составляет 3 года, поэтому такой метод считается более долговечным. Некоторым женщинам эта техника не подходит из-за отторжения инородных тел кожей.

Биологические эффекты:

• Усиленное образование коллагена в месте введения нитей. После удаления инородных тел коллагеновый каркас продолжает поддерживать тканевые структуры, в результате чего овал лица восстанавливается.
• Улучшение кровообращения в месте введения нитей. Сосуды расширяются и доставляют большее количество питательных веществ в клетки.
• Нормализация структуры жировой клетчатки. Введение нитей в зоны избыточного отложения жира позволяет восстановить естественный вид кожи.

Дополнительные эффекты зависят от выбранного материала и наполнителя. Комплексный метод дает возможность получить более долговечный результат.

Уход и осложнения

После процедуры косметолог обязательно объяснит пациентке, как необходимо ухаживать за лицом для сохранения результата терапии и предотвращения развития осложнений. После любого вмешательства кожа становится уязвимой к внешним воздействиям, поэтому необходимо использовать правильные средства для ухода. В первую очередь специалист назначит женщине обеззараживающее средство для топического применения. При необходимости подбирается крем с противовоспалительным эффектом. Во время реабилитации нужно защищать лицо от избыточного воздействия солнца, поскольку после инъекций ткани восприимчивы к ультрафиолету.

Возможные осложнения:

• отечность и покраснение лица;
• сильная боль в месте инъекций или введения нитей;
• инфицирование тканей;
• воспаление тканей вокруг нитей;
• аллергическая реакция на наполнитель;
• скопление крови в подкожной области.

При появлении любых негативных последствий процедуры необходимо обратиться к врачу. К счастью, большинство побочных эффектов проходит самостоятельно. Соблюдение правил подготовки и реабилитации минимизирует риск осложнений. Кожный покров после процедуры восстанавливается в течение 7-10 суток.

Таким образом, биоармирование является комплексным методом омолаживания кожи, подразумевающим введение натуральных наполнителей в ткани или создание коллагенового каркаса с помощью нитей. Эффекты процедуры сохраняются в течение нескольких лет.

Показания

Процедура показана при любых возрастных изменениях, влияющих на овал лица и состояние кожи. Проведение биоармирования целесообразно при наличии нескольких косметических дефектов. Ранние возрастные изменения появляются уже после 30 лет, поэтому этот метод также популярен среди молодых женщин.

Основные показания:

• Двойной подбородок и другие осложнения избыточного отложения подкожного жира.
• Глубокие мимические морщины.
• Утрата прочности и эластичности кожного покрова лица.
• Гравитационное старение, проявляющееся обвисшей кожей в области нижней челюсти и щек.
• Огрубление кожи лица и шеи.

Для уточнения показаний можно записаться на прием к косметологу. Процедура помогает решить многие индивидуальные проблемы, поэтому желательно доверить оценку исходного состояния лица профессионалу.

Противопоказания

В некоторых случаях врачи не рекомендуют проводить подтяжку лица из-за заболеваний и неблагоприятных состояний, увеличивающих риск возникновения осложнений. Учитываются эффекты вводимых наполнителей и используемых методов обработки тканей.

Возможные противопоказания:

• беременность и кормление грудью;
• аллергическая реакция на наполнители;
• острый воспалительный или инфекционный процесс в тканях;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой или дыхательной системы;
• нарушение коагуляции крови;
• крупные подкожные сосуды;
• злокачественная опухоль;
• врожденные и приобретенные патологии соединительных тканей;
• прием лекарств, влияющих на свертываемость крови.

Уточнить наличие противопоказаний к терапии можно у врача. При незначительных проблемах специалист порекомендует женщине предварительно пройти лечение для снижения риска осложнений процедуры.

Подготовка и проведение

За несколько суток до посещения косметологического салона необходимо прекратить использование топических средств на основе витамина E. Также врач порекомендует временно отказаться от препаратов, разжижающих кровь. Во время консультации специалисту следует сообщить о любых проблемах с кожей, хронических заболеваниях и аллергических реакциях. После осмотра лица косметолог подберет наиболее подходящий метод омоложения. Для предотвращения формирования синяков женщине может быть предварительно назначен этамзилат.

Этапы проведения:

• очищение и обеззараживание кожного покрова;
• нанесение специальной сетки, необходимой для точечных инъекций;
• введение наполнителя в виде гелей или нитей;
• повторная обработка антисептиком.

Длительность терапии варьируется от 15 до 45 минут. Этапы проведения разных видов биоармирования могут отличаться, поэтому дополнительную информацию необходимо уточнять в салоне.

Биоармирование

Биоармирование — это идеальный инструмент в руках опытного врача, для омоложения кожи лица и тела, сочетающий в себе эффекты кругового лифтинга, пролонгированного увлажнения и питания, а также лечения многих кожных вопросов.

Оценка пациентами результатов после процедуры варьирует между эффектами лазерных шлифовок, нитевого лифтинга и круговых подтяжек.

Эффекты достигаемые при биоармирование тканей:

— восстановление тонуса и тургора тканей

— создание каркаса в тканях

— коррекция овала лица

— выраженный лифтинг тканей

— восстановление утраченных линий в «тонких» зонах( глаза, шея, декольте, интимная область)

— восстановление объема в деликатных зонах (руки, интимная область)

— лечение стрий ( растяжек)

— поросуживающий эффект

— комплексная терапия АКНЕ

В течении рассасывания препарата он растворяется на отдельные молекулы питая и ухаживая за кожей, в области которой он был распределен. Таким образом, при инъекции большинства препаратов, Вы получаете ДЕПО пролонгированного биоревитализанта на несколько лет.

Области работы биорепарантов

Если для проведения процедуры биоармирования  с целью омоложения обращаются, как правило, пациенты после 30 лет, то для коррекции растяжек обращаются значительно раньше.

Препараты  для биоармирования с которыми работает клиника:

✔Restylane 

✔Radiesse

✔Ellanse

✔Bio expander

✔Restylane

✔Juviderm 

✔ Surgiderm

✔Belotero

Препараты подбираются исключительно индивидуально, лечащим врачом, на консультации. Это зависит от глубины проблемы, возраста, области, типа кожи. Осуществить подбор препаратов по телефону не возможно!

Ход процедуры:

1. Перед процедурой Вам будет необходимо заполнить анкету и информационное согласие, для того чтобы Ваш лечащий врач смог исключить возможные противопоказания.
2. Иногда пациенты излишне переживают по поводу болевых ощущений в течении процедуры. Напрасно. Данная процедура проводится специализированной канюлей, что полностью исключает болевые ощущения и появление синяков.
3. Проводится тщательный демакияж и обработка кожных покровов дезинфицирующим средством.
4. Выполняется разметка области планируемой для лечения. Это может быть веерное, сетчатой, каркасное либо в виде сот, распределение препарата.
5. Важно подобрать препарат адекватный возрасту и глубине проблемы.
6. В зависимости от глубины проблемы это может быть однократное введения препарата либо, что реже, короткий курс.
7. Проведение данной процедуры не противоречит другим инъекционным и аппаратным методикам.
8. В зависимости от возраста и препарата, длительность эффекта составляет от 12 до 36 месяцев. По истечении которых возможно повторное введение, либо замена на другие методики, в любом случае Ваша кожа получила питание, так необходимое ей после 30 лет.
9. После процедуры, в течении недели не рекомендовано посещать сауну, бассейн, фитнес, солярий.
10. Через час после проведения процедуры Вы можете вернуться к своим повседневным делам, встречам, деловым мероприятиям.
11. Длительность процедуры составляет 30 минут.

Преимуществами биоармирования являются:

• Исключение травматизации тканей
• Используется абсолютно биосовместимый гипоаллергенный препарат
• Исключается использование скальпеля и  разрезов
• Не требует реабилитация

Противопоказаниями для процедуры биоармирования являются:

• Период лактации и все стадии беременности.
• Наличие в зонах инъекций «неизвестных» филлеров другой марки.
• Герпес в стадии обострения.
• Инфекционные заболевания кожи в месте инъекции
• Обостренные хронические заболевания
• Недавнее проведение процедур, агрессивно воздействующих на кожу (например, лазерная шлифовка, лазерный пилинг).
• Патология свёртывания крови.
• Системные заболевания (коллагенозы)

Часто сочетаемые процедуры:

• Плазмолифтинг, с целью укрепления тонких тканей.
• Нитевые методики.
• Дермальные филеры на основе гиалуроновой кислоты для увеличения объема в зонах функциональной депрессии тканей.
• Фракционная лазерная терапия для улучшения текстуры кожи и восстановления ее коллагена.
• Ботулинотерапия. 

 

Если Вас беспокоят вышеизложенные изменения кожи запишитесь на прием! При прохождении процедуры консультация БЕСПЛАТНО!

Биоармирование

Биоармирование – это безоперационная методика коррекции и подтяжки лица. Очевидным преимуществом метода биоармирования является отсутствие длительного восстановительного периода. В состав препарата входит поликапролактон – жидкий шовный материал.

 

Препарат вводится в дерму с помощью инъекций по специальной схеме. Активное вещество равномерно распределяется и создаёт каркас.

 

Показания к проведению процедуры биоармирования

• появление второго подбородка;
• опущение век;
• необходимость коррекции овала лица;
• морщины в области лба и носогубной складке;
• птоз (опущение) кожи в области шеи.

 

Препараты для биоармирования

 

В отделении косметологии применяется препарат ELLANSE (Нидерланды) – единственный филлер для контурирования с сохранением эффекта до 4 лет при полной биодегидратации.

 

Линейка филлеров состоит из 4 препаратов, которые отличаются по длительности визуального косметического эффекта.

• Ellanse S — 10-12 месяцев;
• Ellanse M – 1,5 года;
• Ellanse L – 2,5 года;
• Ellanse E – 3,5 года.

 

Преимущества филлеров ELLANSE:

• программируемая длительность косметического эффекта, позволяющая учитывать индивидуальные показания и пожелания клиента;
• мгновенная коррекция морщин;
• устойчивость видимого эффекта до 3 и более лет;
• клинически доказанная биологическая совместимость и безопасность;
• физиологичный и хорошо изученный процесс рассасывания и выведения;
• безопасные компоненты филлера ELLANSE с многолетней историей применения в медицине;
• отсутствие необходимости в проведении предварительного аллергического теста.

 

Область применения: борозда, щёчно-скуловая область, морщины марионетки, височная зона, армирование.

 

Преимущества проведения процедуры биоармирования в Отделении Косметологии Клиники Пирогова:

• процедуру проводят дипломированные специалисты-косметологи с многолетним опытом работы;
• при проведении процедуры соблюдаются все медицинские стандарты стерильности и безопасности;
• устраняет явные признаки старения кожи: опущение уголков рта, глаз и бровей, провисание кожных складок, изменение контура подбородка и нижней челюсти, выраженные носогубные складки;
• процедура позволяет на несколько лет отстрочить появление выраженных признаков гравитационного старения;
• эффект нарастает на протяжении нескольких месяцев, достигая максимума к четвертому месяцу, а результат сохраняется на протяжении 1-2 лет;
• результат виден сразу же после процедуры, со временем эффект усиливается;
• быстрый реабилитационный период.

 

Биоармирование в отделении косметологии – это профессиональный подход к сохранению молодости.

Блог по экспериментальной биологии: наркоманы для уменьшения подкрепления наркотиками

В первый день Экспериментальной биологии 2012 я провел на совещании по поведенческой фармакологии, где люди, которые сосредоточились на наркотиках и поведении, пришли поделиться последними и важнейшими открытиями. Большинство исследований касалось злоупотребления наркотиками, и это исследование особенно привлекло мое внимание.

Наркомания — это порочный круг, но проблема не в исходном максимуме. Проблема заключается в изменениях в нашем мозгу и поведении, которые заставляют нас стремиться к следующему максимуму, а затем и к следующему.Связь между приемом наркотиков и результирующим кайфом — это то, что поведенческие фармакологи называют «подкреплением». И если мы сможем изменить усиливающую ценность наркотика, насколько мы хотим получить этот следующий успех, мы сможем помочь наркоманам преодолеть их пристрастия.

Существуют различные методы, которые фармакологи пытались на протяжении многих лет уменьшить усиливающую ценность лекарств в экспериментальных ситуациях. Вы можете сопровождать наркотик антагонистом, который блокирует его действие, например, комбинируя героин с налтрексоном, чтобы наркоман, пытающийся принять наркотик, не мог получить кайф.Это блокирует кайф, но люди всегда могут попытаться принять больше лекарств, чтобы преодолеть эффекты антагонистов. Другой метод — это использование в качестве заменителя медикаментов длительного действия в низких дозах, таких как метадон, для блокирования отказа от таких наркотиков, как героин или морфин. Но, опять же, люди всегда могут принимать еще больше наркотиков. Наконец, есть идея применения наказания за наркотики. Согласно этой парадигме, вы используете лекарство, которое вызывает неприятные эффекты, такие как тошнота или боль, в сочетании с злоупотребляемым наркотиком, чтобы заставить людей прекратить его прием.Мы называем эту парадигму «наказание за наркотики».

Это идея, которую Кевин Фриман, Брайан Макмастер и Уильям Вулвертон из Медицинского центра Университета Миссисипи в своей презентации на совещании «Экспериментальная биология 2012» по поведенческой фармакологии решили работать с кокаином с использованием макак-резусов. Они научили обезьян самостоятельно вводить кокаин, нажимая на рычаг, который вводил дозу кокаина в вены обезьяны. Этот метод, известный как самостоятельное введение лекарства, можно использовать для изучения максимальной полезной ценности, которую животные придают лекарству, и того, как другие лекарства или изменения окружающей среды могут быть использованы, чтобы остановить прием лекарства животным.В данном случае авторы хотели изучить, в частности, усиливающую ценность кокаина и то, как наркоман может ее изменить. Они поместили обезьян в специальный график самостоятельного приема лекарств, называемый прогрессивным соотношением (PR). Обезьяна начинает медленно, скажем, ей нужно нажать на рычаг всего 5 раз, прежде чем она получит немного кокаина. Но через короткое время требования возрастают. Теперь животное должно 10 раз нажать. Затем 50, затем 100. В какой-то момент это просто слишком много работы, и обезьяна сдастся и перестанет нажимать.Freeman et al. использовали эту парадигму, чтобы определить, насколько «ценным» животным является инъекция кокаина. Затем они попытались уменьшить это значение с помощью гистамина.

Почему гистамин? Возможно, вы знакомы с гистамином как с веществом, вызывающим аллергические реакции, но он также является карателем. Он подавляет множество форм поведения, в том числе самоуправление едой. И в этом случае добавление гистамина к самостоятельному введению кокаина сделало обезьяны меньше «ценить» наркотик. Это также снизило эффективность кокаина в качестве подкрепления, обезьяна «ценила» наркотик меньше при низких дозах и меньше нажимала на него, показывая, что гистамин как средство наказания за наркотики может снизить усиливающую ценность кокаина.А влияние гистамина на самостоятельное введение кокаина было дозозависимым: низкие дозы препарата очень мало влияли на то, насколько усердно обезьяны работали с кокаином, в то время как более высокие дозы снижали усиливающий эффект кокаина.

Что мы можем сделать с этими знаниями? В конце концов, некоторые препараты для наказания уже испробовались и раньше. Дисульфурам, также известный как антабус, является карателем, вызывающим сильную тошноту при употреблении даже небольшого количества алкоголя. К сожалению, он не особенно эффективен у алкоголиков, которые просто избегают его приема.Но это не то, что Фримен хочет делать с результатами этого исследования. Вместо этого он предвидит, что в конечном итоге они будут использовать карателей в сочетании с наркотиками, прежде чем они станут жертвами злоупотребления. Например, если вы комбинируете опиоидное болеутоляющее с низкой дозой карателя, у вас может быть болеутоляющее действие препарата без каких-либо последствий наказания. Но если вы продолжите попытки избавиться от наркотика, приняв его в больших количествах, доза карателя может стать достаточно высокой, чтобы заставить вас пожалеть о своем выборе. Это может помочь прекратить употребление рецептурных лекарств в рекреационных целях и сопутствующего подкрепления до того, как привычка разовьется.

Где мы были и куда идем

J Проблемы с наркотиками. Авторская рукопись; доступно в PMC 2010, 9 июля.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

J Drug Issues. 2009 Янв; 39 (1): 115–132.

PMCID: PMC2

7

NIHMSID: NIHMS140633

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

За последние 40 лет в нейробиологии наркозависимости произошел ряд драматических прорывов.Будут выделены две области: нейросхема зависимости и молекулярная биология целей зависимости. Нейробиологические субстраты для усиливающих эффектов наркотиков, вызывающих злоупотребление, в значительной степени идентифицированы как на начальном участке действия, так и в задействованных схемах. В исследованиях с использованием изображений человека снижение дофаминергической функции было идентифицировано как ключевой элемент зависимости, что поддерживает исследования роли дофамина в зависимости. В настоящее время возникают три новых области: роль дефицита в функционировании лобной коры головного мозга, изменения нейросистемы головного мозга, которые указывают на долгосрочную уязвимость к рецидивам, и роль недопаминергических систем в нейроадаптации, связанной с развитием лекарственной зависимости.Параллельно с этими функциональными изменениями были достигнуты большие успехи в нашем понимании молекулярной биологии зависимости; наибольший вклад был внесен в понимание молекулярных механизмов действия опиоидов. В этой статье дается обзор основных достижений в нашем понимании молекулярной биологии эндогенной опиоидной системы и использования геномики для расширения наших знаний о функции и регуляции опиоидных рецепторов и эндорфинов.

Прошлое и настоящее

За последние 40 лет при поддержке Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) в нейробиологии наркозависимости произошел ряд драматических прорывов.Здесь будут выделены две области: нейросхема зависимости и молекулярная биология целей зависимости. Достижения в нескольких областях преобладали в области нейросхемы зависимости. Бихевиористы в Соединенных Штатах заложили основу для разработки моделей зависимости на животных. Нейробиологические субстраты для усиливающих эффектов наркотиков, вызывающих злоупотребление, были в значительной степени идентифицированы как в первоначальном месте действия (рецептор, место обратного захвата и т. Д.), Так и в задействованных схемах (мезокортиколимбическая дофаминовая система и эндогенные опиоидные системы).В исследованиях с использованием изображений людей снижение дофаминергической функции было идентифицировано как ключевой общий элемент зависимости, оказывая поддержку тому, что стало сильной программой, посвященной роли дофамина в зависимости (Volkow & Fowler, 2000).

Однако по мере того, как мы переходим к текущим исследованиям, появляются три новые области. Роль нарушений в функционировании лобной коры стала предметом интенсивных исследований. Изучаются изменения в нейросхеме мозга, которые указывают на долгосрочную уязвимость к рецидивам.Роль недопаминергических систем в нейроадаптации, связанной с развитием лекарственной зависимости, также выдвинулась на первый план.

Параллельно с этими функциональными изменениями в нейробиологии наркомании произошли большие успехи в нашем понимании молекулярной биологии наркомании. Возможно, один из самых больших вкладов был сделан в понимание молекулярных механизмов действия опиоидов. Вклад доктора Саймона в эти размышления будет заключаться в обзоре некоторых основных достижений («прорывов») в нашем понимании молекулярной биологии и биохимии действия опиатов и эндогенной опиоидной системы.Ясно, что список обсуждаемых достижений не является исчерпывающим, и выбраны темы, которые доктор Саймон считает наиболее важными и относящимися к его областям интересов и знаний.

Концептуальные основы зависимости

Наркомания или зависимость от психоактивных веществ — это хронически рецидивирующее расстройство, характеризующееся: (а) принуждением искать и принимать наркотик, (б) потерей контроля над ограничением приема и (в) появлением отрицательное эмоциональное состояние (например, дисфория, беспокойство, раздражительность), когда доступ к препарату закрыт.Клинически случайное, но ограниченное употребление наркотических средств, вызывающих злоупотребление, отличается от эскалации употребления наркотиков и возникновения хронической наркотической зависимости. Важной целью текущих нейробиологических исследований является понимание нейрофармакологических и нейроадаптивных механизмов в конкретных нейросетях, которые опосредуют переход от эпизодического контролируемого употребления наркотиков и потерю поведенческого контроля над поиском наркотиков и приемом наркотиков, определяющим хроническую зависимость. Наркомания была концептуализирована как расстройство, которое переходит от импульсивности к компульсивности в свернувшемся цикле зависимости, состоящем из трех стадий: озабоченность / ожидание, запойное опьянение и абстиненция / отрицательный аффект (; Koob, 2004; Koob, Sanna, & Bloom, 1998).

Диаграмма, описывающая цикл зависимости — озабоченность / ожидание, переедание / интоксикация и абстиненция / отрицательный аффект — с психиатрической точки зрения с различными критериями зависимости от психоактивных веществ, включенными из DSM-IV.

На этих трех этапах можно выделить несколько источников подкрепления (Koob & Le Moal, 2001). К ним относятся положительное подкрепление стадии опьянения перееданием, отрицательное подкрепление приема наркотиков, чтобы избежать отрицательного эмоционального состояния (например,д., дисфория, тревога и раздражительность), возникающие, когда доступ к препарату запрещен во время стадии отмены / негативного аффекта, и условное подкрепление, связанное со стадией озабоченности / ожидания (тяги) (Koob & Le Moal, 2001). Мы исследуем нейробиологические механизмы зависимости, задействованные на этих этапах цикла зависимости, и как исследования продвинулись от акцента на нейрохимических изменениях, связанных с острыми усиливающими эффектами злоупотребления наркотиками, к пониманию нейроадаптивных изменений, которые происходят во время перехода от злоупотребления наркотиками. прием наркотиков до зависимости.Параллельная эволюция заключалась в исследовании сначала изменений нейросхемы, а затем молекулярных изменений, ответственных за нейроадаптации, опосредующие развитие зависимости.

Животные модели злоупотребления наркотиками и зависимости

Большая часть недавнего прогресса в понимании механизмов зависимости произошла из исследования животных моделей зависимости от определенных наркотиков, таких как опиаты, стимуляторы и алкоголь (Shippenberg & Koob, 2002) . Хотя ни одна животная модель зависимости полностью не имитирует состояние человека, животные модели действительно позволяют исследовать определенные элементы процесса наркомании.Такие элементы могут быть определены моделями различных систем, моделями психологических конструктов, таких как положительное и отрицательное подкрепление, и моделями различных стадий цикла зависимости. Первоначально модели зависимости на животных были сосредоточены на синаптических участках и трансдуктивных механизмах (как эти участки передают изменения возбудимости) в нервной системе, на которую наркотики первоначально воздействуют, оказывая свое положительное усиливающее действие. Существуют хорошо проверенные модели на животных, подтверждающие положительный эффект злоупотребления наркотиками с высокой прогностической достоверностью.Наркотики, вводимые животными самостоятельно, хорошо соответствуют препаратам с высоким потенциалом злоупотребления у людей, и самостоятельное внутривенное введение препарата считается моделью на животных, позволяющей прогнозировать потенциал злоупотребления. Другие проверенные меры острого положительного эффекта злоупотребления наркотиками включают вознаграждение за стимуляцию мозга и обусловленное предпочтение места.

Впоследствии были разработаны животные модели компонентов негативных усиливающих эффектов зависимости, и животные модели тяги используются для изучения того, как нервная система адаптируется к употреблению наркотиков.Были разработаны меры отрицательного подкрепления, связанные с отменой, когда либо предоставляется расширенный доступ к препарату, либо животные становятся зависимыми от хронического воздействия. Зависимые животные увеличивают количество лекарств для самостоятельного введения, повышают мотивацию к их употреблению и демонстрируют рост поиска наркотиков. Эти модели обеспечивают модель валидности для компульсивного употребления наркотиков, которая характеризует стадию отмены / негативного аффекта цикла зависимости и переход к зависимости.Другие меры стадии отмены / негативного аффекта включают тревожное снижение вознаграждения, измеряемое увеличением порога вознаграждения за стимуляцию мозга, и отвращение к стимулу отмены. Повышение порога вознаграждения мозга наблюдалось после прекращения приема психомоторных стимуляторов, опиатов, этанола, D ⁹ -тетрагидроканнабинола (THC).

Исследования на людях показали, что предъявление самих лекарств или стимулов, ранее связанных с доставкой лекарств или их отменой, или состоянием стресса, увеличивают вероятность рецидива, а также самоотчеты о влечении и мотивации к употреблению наркотиков. принимая.Были разработаны модели на животных, которые отражают все три стимула, важных для рецидива: прием препарата внутрь, сигналы, связанные с препаратом, и воздействие стрессоров. Таким образом, модели тяги на животных можно разделить на две области: поиск наркотиков, вызванный стимулами в сочетании с приемом наркотиков, и поиск наркотиков, вызванный острым стрессором или состоянием стресса. Поиск лекарств может быть возобновлен у животных, которые научились самостоятельно вводить лекарство, а затем подверглись исчезновению реакции на лекарство с помощью лекарственных стимулов, сигналов, связанных с приемом наркотиков или прогнозирующих их, и индукции стресса (McFarland & Kalivas, 2001; Шахам, Шалев, Лу, Де Вит и Стюарт, 2003).

Нейросхема вознаграждения за лекарство и анти-награды, относящаяся к зависимости

Ключевым элементом наркомании является то, как система вознаграждения мозга изменяется с развитием зависимости, и нужно понимать нейробиологические основы острого вознаграждения за лекарство, чтобы понять, как эти системы меняться по мере развития зависимости. Основным направлением исследований нейробиологии положительных усиливающих эффектов наркотиков, злоупотребляющих наркотиками, были истоки и конечные области мезокортиколимбической дофаминовой системы, и доказательства важности этой системы для поощрения психостимуляторов убедительны (Koob, 1992).Схема вознаграждения психостимуляторов была расширена, чтобы включить другие препараты, а также множество нервных входов и выходов, которые взаимодействуют с проекцией дофамина из вентральной тегментальной области в базальный передний мозг и включают в себя независимые от дофамина компоненты вознаграждения за наркотики ().

Ранняя нейросхема вознаграждения за опиаты (Wise, 1980). «Предлагаемые места потенциального взаимодействия опиатов со схемой вознаграждения мозга. Поля опиатных рецепторов заштрихованы в области концевого поля дофамина в полосатом теле, в области тегментальных дофаминовых клеток и в области голубого пятна, которое, как считается, ингибирует схему вознаграждения, возможно, посредством тормозящего синапса на самих дофаминовых клетках.Опиаты подавляют возбуждение голубого пятна; их действия в тегментуме и полосатом теле еще не изучены и могут быть пре- или постсинаптическими в любой области. Таким образом, опиаты могут воздействовать, афферентно или эфферентно на дофаминовые клетки, участвующие в функции вознаграждения ». [Взято с разрешения Wise, 1980.]

Помимо мезокортиколимбической дофаминовой системы и ее проекций, недавно были идентифицированы определенные компоненты базального переднего мозга с помощью гедонической нейроадаптации к острому лекарственному вознаграждению и были сосредоточены на элементах расширенного миндалевидное тело (Koob, 2003).По мере развития нервных цепей усиливающих эффектов наркотиков, вызываемых злоупотреблением, также развивалась роль нейромедиаторов / нейромодуляторов, и четыре из этих систем обсуждаются ниже: мезолимбический дофамин, опиоидный пептид, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и серотонин. (). Существуют убедительные доказательства как дофамин-зависимой, так и независимой нейросхемы в лекарственном вознаграждении с акцентом на прилежащее ядро ​​и миндалевидное тело (Koob, 1992).

Таблица 1

Нейротрансмиттеры, участвующие в мотивационных эффектах отказа от злоупотребления наркотиками

↓ Дофамин… «дисфория»	↑ Динорфин… «дисфория»
↓	Серотонин… «дисфория» CRF… стресс
↓ ГАМК… тревога, панические атаки	↑ Норадреналин… стресс
↓ Опиоидный пептид… «дисфория»	↑ Глутамат… гипервозбудимость

Все основные наркотики, вызываемые при злоупотреблении, вызывают дисфорию абстинентный синдром, а модели на животных показывают повышение пороговых значений вознаграждения, измеряемого вознаграждением за стимуляцию мозга.Такие эффекты наблюдались с амфетаминами, кокаином, опиатами, алкоголем, никотином и ТГК. Логическое объяснение нейроадаптивных механизмов, ответственных за отрицательные мотивационные эффекты отмены наркотиков («темная сторона»), может включать нарушение тех же нервных систем, которые участвуют в положительных усиливающих эффектах злоупотребления наркотиками () (Koob & Le Moal, 2005 ).

Таким образом, эти эффекты могут отражать изменения в активности систем нейротрансмиттеров вознаграждения в среднем и переднем мозге, которые участвуют в положительных усиливающих эффектах лекарств.Примеры таких изменений на нейрохимическом уровне включают снижение дофаминергической и серотонинергической передачи в прилежащем ядре во время отмены лекарственного средства, измеренное с помощью микродиализа in vivo , повышенная чувствительность механизмов трансдукции опиоидных рецепторов в прилежащем ядре во время отмены опиатов, снижение ГАМКергической активности и повышение N -метил-D-аспартат (NMDA) глутаматергическая передача во время отмены алкоголя и дифференциальные региональные изменения функции никотиновых рецепторов.Было высказано предположение, что снижение количества нейротрансмиттеров вознаграждения вносит значительный вклад в негативное мотивационное состояние, связанное с острым отказом от наркотиков, и может вызвать долгосрочные биохимические изменения, которые способствуют клиническому синдрому длительного воздержания и уязвимости к рецидиву (Koob & Le Moal, 2001) .

Однако различные нейрохимические системы, участвующие в модуляции стресса, также могут быть задействованы в нейросхеме системы вознаграждения и стресса мозга в попытке преодолеть хроническое присутствие препарата и восстановить нормальную функцию, несмотря на его присутствие.Хроническое введение лекарств с потенциалом зависимости также нарушает регуляцию как оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), так и системы стресса мозга, опосредованной кортикотропин-рилизинг-фактором (CRF) (Heinrichs & Koob, 2004). CRF представляет собой полипептид из 41 аминокислоты с широким распространением по всему мозгу, но с высокими концентрациями клеточных тел в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, базальной части переднего мозга и, в частности, в расширенной миндалине и стволе мозга. Центральное введение CRF имитирует поведенческую реакцию на активацию и стресс у грызунов.Введение конкурентных антагонистов рецепторов CRF обычно имеет противоположные эффекты. Общие реакции включают активированный стрессовый ответ HPA, повышенный уровень адренокортикотропного гормона и кортикостероидов и активированный стресс-ответ мозга с активированным CRF миндалевидного тела во время острой отмены всех основных наркотиков, вызывающих злоупотребление. Кроме того, антагонисты рецепторов CRF избирательно блокируют увеличение поиска лекарств, наблюдаемое при расширенном доступе и зависимости (Koob, 2008).

Острая отмена наркотиков, вызывающих злоупотребление, также может увеличивать высвобождение норадреналина в ядре ложа терминальной полоски (BNST) и снижать уровни нейропептида Y (NPY) в центральном и медиальном ядрах миндалины (Heilig, Koob, Ekman , & Britton, 1994; Koob & Le Moal, 2005).

Эти результаты предполагают не только изменение функции нейротрансмиттеров, связанных с острым усиливающим действием лекарств (дофамин, опиоидные пептиды, серотонин и ГАМК) во время развития зависимости, но также задействование систем возбуждения и стресса мозга (глутамат , CRF и норэпинефрин) и нарушение регуляции антистрессовой системы мозга NPY. Эти изменения представляют собой межсистемную нейроадаптацию. Механизмы вознаграждения в зависимости скомпрометированы нарушением нейрохимических систем, участвующих в обработке естественных вознаграждений, и привлечением систем противодействия вознаграждениям, которые представляют собой нейроадаптацию к хроническому воздействию нейросхем вознаграждения мозга на наркотики, вызывающие злоупотребление (Koob & Le Moal, 2008).

Нейроанатомическая сущность, называемая расширенной миндалевидным телом, может, таким образом, представлять собой общий анатомический субстрат для некоторых аспектов острого лекарственного вознаграждения и общий нейроанатомический субстрат для негативного воздействия на функцию вознаграждения, вызванного стрессом, который способствует компульсивному введению лекарственного средства. Расширенная миндалевидное тело получает многочисленные афференты от лимбических структур, таких как базолатеральная миндалина и гиппокамп, и направляет эфференты в медиальную часть брюшной паллидума и большую проекцию в латеральный гипоталамус, дополнительно определяя определенные области мозга, которые взаимодействуют с классической лимбической (эмоциональной) ) структуры с экстрапирамидной двигательной системой (Кооб, 2003).

Модели «тяги» на животных включают использование стимулированного лекарством восстановления, восстановления, вызванного сигналом, или вызванного стрессом восстановления у животных, которые начинают самостоятельно вводить лекарство, а затем подвергаются исчезновению ответа на лекарство. Большинство данных исследований на животных предполагает, что вызванное лекарством восстановление локализовано в медиальной префронтальной коре / прилежащем ядре / вентральной паллидумной цепи, опосредованной глутаматом нейротрансмиттера. Напротив, нейрофармакологические и нейробиологические исследования с использованием животных моделей для восстановления, индуцированного сигналом, вовлекают базолатеральную миндалину в качестве критического субстрата с возможным механизмом прямой связи через префронтальную систему коры головного мозга, участвующую в восстановлении, индуцированном лекарством.Вызванное стрессом восстановление реакции, связанной с лекарствами, на животных моделях, по-видимому, зависит от активации как CRF, так и норадреналина в элементах расширенной миндалины (центральное ядро ​​миндалины и BNST) (McFarland & Kalivas, 2001; Shaham et al., 2003 ). В исследованиях с использованием изображений людей другим общим элементом лекарственной зависимости является снижение функции орбитофронтальной / медиальной префронтальной коры, что измеряется как нейропсихологическими тестами, так и визуализацией (Volkow & Li, 2004).

Таким образом, три нейробиологических контура были определены как важные для изучения нейробиологических изменений, связанных с развитием и сохранением лекарственной зависимости (Koob & Le Moal, 2006).Острые усиливающие эффекты злоупотребления наркотиками, которые составляют стадию переедания / интоксикации цикла зависимости, наиболее вероятно, включают действия, локализованные в системе вознаграждения прилежащего ядра и миндалины, поступление дофамина из вентральной тегментальной области, локальные цепи опиоидных пептидов и входы опиоидных пептидов. в дугообразном ядре гипоталамуса. Напротив, симптомы острой мотивационной абстиненции, важные для зависимости, такие как дисфория и повышенная тревожность, связанная со стадией абстиненции / негативного аффекта, скорее всего, связаны со снижением функции системы вознаграждения и задействованием нейросхемы стресса мозга.Стадия озабоченности / ожидания (или «тяги») включает ключевые афферентные проекции на расширенную миндалевидное тело и прилежащее ядро, особенно на префронтальную кору (для восстановления, вызванного лекарством) и базолатеральную миндалину (для восстановления, индуцированного сигналом). Предполагается, что компульсивное поведение, связанное с поиском наркотиков, вызвано вентральными стриатально-вентральными паллидно-таламо-кортикальными петлями.

Молекулярные подходы к наркозависимости

Многие ученые считают, что современная эра исследований злоупотребления наркотиками началась в начале 1970-х годов с открытия опиоидных рецепторов.Это открытие было сделано одновременно тремя лабораториями, в том числе лабораторией Эрика Дж. Саймона (Pert & Snyder 1973; Simon, Hiller, & Edelman, 1973; Terenius, 1973). Открытие того, что опиатные анальгетики, такие как морфин или эторфин, а также антагонисты, такие как налоксон и дипренорфин, стереоспецифически связываются с гомогенатами мозга животных и человека, предоставило первоначальные доказательства существования этих рецепторов. За этим быстро последовали доказательства, указывающие на то, что эти стереоспецифические сайты связывания являются функциональными рецепторами.Это открытие привело к быстрому росту молекулярных исследований опиатов и к нескольким дополнительным важным открытиям в области опиатов. Одним из открытий было открытие трех типов опиоидных рецепторов: мю (MOP), дельта (DOP) и каппа (KOP). Все три имеют четкое распределение в мозге, свойствах и действиях. Лаборатория Саймона стала пионером в очистке этих рецепторов, сделав чистые белки доступными для исследователей для структурных и функциональных исследований (Gioannini, Howard, Hiller, & Simon, 1985).Такие чистые рецепторы были восстановлены чистыми G-белками и фосфолипидами с образованием активного комплекса, способного связывать как опиоидные агонисты, так и антагонисты с высоким сродством in vitro (Gioannini et al., 1993).

Ученые задались очевидным вопросом: почему в мозгу есть рецепторы, связывающие морфин и синтетические наркотики? Почему эти рецепторы пережили эоны эволюции? Какова их настоящая физиологическая функция? Это привело к следующему важному прорыву — открытию в мозге и других тканях веществ с морфиноподобной активностью, часто называемых эндорфинами (термин, придуманный Саймоном).Было установлено, что эти вещества являются пептидами (короткие цепи аминокислот размером от 5 аминокислот для энкефалинов до 32 аминокислот для бета-эндорфина). перечисляет известные опиоидные пептиды и их аминокислотные последовательности, выраженные в однобуквенной номенклатуре аминокислот, например Y для тирозина, G для глицина и т. д. (полный список однобуквенных последовательностей аминокислот легко доступен в любом учебник биохимии для интересующихся).

Таблица 3

Эндогенные опиоидные пептиды

• Мет-энкефалин	YGGFM
• Лей-энкефалин	YGGFL
• Гептапептид	YG76GFM • Гептапептид	YG76GFM Октапептид	YG76GFM
• Бета-эндорфин	YGGFMTSEKSQTPLVTL FKNAIIKKNAYKKGE
• динорфином А	YGGFLRRIRPKLKWDNQ
• динорфином B	YGGFLRROFKVVT
• Neoendorphin	YGGFLRKYPK

Что такое ценность знания структур ДНК (нуклеотидных последовательностей) генов и аминокислотных последовательностей белков? Клонирование ДНК привело к значительному прогрессу в технологиях, которые оказали огромное влияние на биомедицинские исследования.Некоторые из этих методов объясняются здесь, с акцентом на их применение в изучении опиоидов ().

Таблица 4

Список методов, полученных при клонировании ДНК

Сайт-специфические мутации и делеции Конструирование химер рецепторов, пептидов и т. Д. Нокаутные и трансгенные животные Микроматрицы для изучения изменений в экспрессии генов полиморфизмы и другие генетические варианты Видовые различия и эволюционные изменения в структуре генов Исследования экспрессии генов и регуляции промоторов с помощью факторов транскрипции

Серия захватывающих и выдающихся исследований привела к пониманию о том, как эти опиоидные пептиды биосинтезируются (см. Simon & Hiller, 1994).Все они производятся из трех больших белков-предшественников, называемых опиоимеланокортином, проэнкефалином и продинорфином. Опиомеланокортин представляет особый интерес, поскольку он является предшественником нескольких важных и, казалось бы, не связанных биологически активных молекул, а именно b-эндорфина, адренокортикотропного гормона и нескольких гормонов, стимулирующих меланоциты.

Когда эти предшественники и их структуры стали известны, началась гонка за их клонированием. Термин клонирование — неудачный термин. Здесь речь идет об очистке и нуклеотидном секвенировании ДНК гена.Затем структура белка может быть выведена с помощью универсального генетического кода для преобразования нуклеотидных триплетов (кодонов) в аминокислоты. Также можно легко получить структуру полного гена с его длинными интронами. Последовательности ДНК были успешно определены для генов, кодирующих три предшественника опиоидных пептидов, первым из которых был ген опиомеланокортина (Noda et al., 1982).

Совсем недавно были идентифицированы генные и белковые последовательности трех типов опиоидных рецепторов.Первым был клонирован дельта-рецептор (Evans, Keith, Morrison, Magendzo, & Edwards, 1992; Kieffer, Befort, Ruff, & Hirth, 1992). С тех пор были клонированы все три типа, и впоследствии не были обнаружены гены дополнительных типов опиоидных рецепторов. Знание последовательности «рамки считывания» генов и полученное в результате знание аминокислотной последовательности рецепторных белков подтвердили предыдущие фармакологические исследования, в которых предполагалось, что опиоидные рецепторы являются членами большого семейства рецепторов, связанных с G-белками, и имеют типичная структура таких рецепторов.

Сайт-ориентированные мутации и делеции

ДНК гена можно изменять, создавая мутации, заменяя или удаляя нуклеотиды, которые изменяют код аминокислоты, и удаляя часть гена. Таким образом, можно изменить кодон одной аминокислоты в ключевой области молекулы или удалить часть ДНК, такую ​​как ДНК, кодирующая карбоксильный хвост опиоидного рецептора. Такие измененные гены затем могут быть введены в клетки в культуре или животным, и влияние этих изменений на фенотип может быть изучено.

Конструирование химеры

Теперь можно взять часть ДНК, кодирующую одну молекулу (например, мю-опиоидный рецептор), и другую часть ДНК, кодирующую другую молекулу (например, дельта-опиоидный рецептор), и создать химеру. Затем можно задать вопросы о том, какие свойства и функции исходят от того или иного рецептора.

Нокаутные и трансгенные животные

Можно получить нокаутных или трансгенных животных. Чаще всего для этого используются мыши.Нокаутные мыши — это мыши, которые имеют только неактивную форму исследуемого гена и, следовательно, лишены активного белка (например, одного или нескольких опиоидных рецепторов или пептидов). Трансгенная мышь имеет ген, который был перенесен и в норме не экспрессируется (например, ген опиоидного рецептора человека или молекула, которую он обычно не производит, или ген, на который манипулировали путем мутации или делеции). Фенотип таких мышей теперь можно исследовать с помощью поведенческих, электрофизиологических, фармакологических и метаболических измерений, чтобы определить влияние присутствия или отсутствия рассматриваемого гена (см. Kieffer & Gaveriaux-Ruff, 2002).

Микроматрицы для изучения экспрессии генов

Микроматрицы, массивы тысяч интересующих генов на крошечном чипе, стали доступны недавно. Только те гены, которые отжигаются с матричной РНК (продуктом гена, который является промежуточным продуктом для синтеза белка) из исследуемой ткани, экспрессируются в этой ткани и при данных физиологических или патологических условиях. Это позволяет определять изменения уровня экспрессии генов при различных физиологических или патологических состояниях.Например, можно спросить, какие гены мозга активируются, выключаются, включаются или выключаются, когда зависимая крыса отказывается от наркотика или когда животному дают сигналы, которые вызывают тягу к наркотику.

Изучение однонуклеотидных полиморфизмов и других генетических вариантов

В клетках человека и животных существует множество мутаций (аллелей), которые часто не меняют радикально фенотип, а скорее могут вызывать незначительные изменения. Причина относительно мягких эффектов таких мутантов заключается либо в том, что измененная аминокислота находится в части гена, не существенной для функции белка, либо в том, что изменение нуклеотида не приводит к изменению аминокислоты.Такие естественные мутации называются однонуклеотидными полиморфизмами (SNP). Многие лаборатории в настоящее время пытаются определить, оказывают ли такие SNP тонкие эффекты на фенотип и, таким образом, могут способствовать, например, разительным различиям, наблюдаемым между людьми в их чувствительности к вызывающим зависимость эффектам злоупотребления наркотиками.

Видовые различия и эволюционные изменения в структуре генов

Полное секвенирование генома человека и многих других существ, животных, микроорганизмов и растений сделало возможным изучение изменений в структуре генов как никогда ранее.Эти достижения уже улучшили понимание различий видов и механизмов эволюции. Такие геномные подходы, вероятно, будут способствовать нашему пониманию, профилактике и лечению заболеваний человека, включая наркоманию.

Исследования экспрессии генов и регуляции промоторов с помощью факторов транскрипции

Наконец, теперь можно проводить исследования, в которых измеряются уровни экспрессии генов и регуляции промоторов с помощью белков, называемых факторами транскрипции. У каждого гена есть промоторная область, в которой активность гена включается или выключается, а при включении регулируется уровень транскрипции гена.Понимание того, как регулируется экспрессия генов, имеет большое значение. Эти сложные эксперименты лучше всего проводить в культуре клеток, хотя исследования на животных становятся все более и более возможными. Уже были обнаружены многочисленные факторы транскрипции, что привело к лучшему пониманию того, как контролируются транскрипция и репликация генов. Клонирование генов привело к многочисленным экспериментальным подходам, которые до сих пор были невозможны, и многие из них представляют собой мощные методы, которые уже предоставляют информацию, которую мы даже не мечтали получить.

Преобразование сигналов

Последняя тема, которую следует обсудить, — это захватывающая область исследований, известная как преобразование сигналов. Эти исследования исследуют химические реакции, которые позволяют сигналу, генерируемому лигандом (например, опиатным лекарственным средством или опиоидным пептидом) связываться с рецептором, чтобы быть преобразованным в сайт, в котором имеет место действие лиганда или лекарственного средства. Многие лаборатории значительно продвинулись в понимании передачи сигналов опиоидными рецепторами. Одним из примеров прогресса в этой области является изучение опиоидных рецепторов (и других рецепторов, связанных с G-белком), в которых происходит активация протеин-фосфорилирующих ферментов, называемых митоген-активированными протеин-киназами (MAP).Ранее считалось, что эта способность ограничивается рецепторами гормонов и факторов роста. Эти MAP-киназы, как известно, участвуют в изменениях экспрессии генов посредством фосфорилирования факторов транскрипции, что явно важно для типа адаптации, наблюдаемой при лекарственной зависимости. Лаборатория Саймона и лаборатория Сьюзан Джордж смогли независимо показать, что активация MAP-киназы включает фосфорилирование остатков тирозина на дельта- и мю-опиоидных рецепторах соответственно (Kramer, Andria, Esposito, & Simon, 2000; Pak, O’Dowd, Wang , & Джордж, 1999).Понимание путей передачи сигнала может привести к очень специфическому вмешательству в конкретный этап, например этап, связанный с развитием толерантности, физической зависимости или тяги к наркотикам.

Один из ярких примеров — из области рака (Schiffer, 2007). Раковые клетки при хроническом миелогенном лейкозе (ХМЛ) содержат протеин-фосфорилирующий фермент (киназу), который не присутствует в точно такой же форме в нормальных клетках-хозяевах. Было разработано лекарство, которое специфически ингибирует этот фермент раковой клетки с незначительным воздействием на киназы клетки-хозяина или без него.Этот препарат называется Гливек и очень эффективен при ХМЛ с небольшими побочными эффектами или без них. Воздействие на ХМЛ и некоторые другие виды рака было настолько драматичным, что некоторые врачи назвали это лечение лекарством.

Ясно, что это будущее — попытаться разработать высокоспецифичные методы лечения всех болезней человека, дающие минимальные побочные эффекты из-за специфичности действия. Пути передачи сигналов — это лишь одно из мест, где можно искать возможные цели.

Куда мы идем

С развитием, о котором говорилось выше, эта область перемещается в новые области, которые обещают значительный прогресс в выявлении, профилактике и лечении зависимости.Остается еще много ключевых вопросов. Какие нейробиологические процессы (системные, клеточные и молекулярные) передают уязвимость к переходу от употребления наркотиков к злоупотреблению и зависимости, с особым акцентом на воздействие на подростков? Какие нейробиологические процессы указывают на уязвимость к рецидиву? Как факторы окружающей среды и генетические факторы способствуют изменениям в нейробиологических процессах, которые передают уязвимость к зависимости и защиту от зависимости? Каким образом мозг может наилучшим образом «восстановиться» для устранения злоупотреблений и зависимости и устранения рецидива (поведенческая терапия, фармакотерапия)?

Наконец, хотя точный маркер не обязательно предсказывает зависимость, два существенных изменения в визуализации у лиц с установленной и неизлечимой зависимостью от психоактивных веществ, которые переключаются на разные препараты, — это снижение функции орбитофронтальной / префронтальной коры и уменьшение дофаминовых рецепторов D ₂ мозга.Никакие биохимические маркеры не являются достаточно специфичными, чтобы предсказать данную стадию цикла зависимости, но изменения в определенных промежуточных ранних генах с хроническим воздействием наркотиков на животных моделях обещают долгосрочные изменения в определенных областях мозга, которые могут быть общими для всех наркотиков, вызывающих злоупотребление. . Хотя в ближайшем будущем не появятся биологические маркеры расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами, многие многообещающие и постоянно развивающиеся биологические и нейробиологические аспекты расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, в конечном итоге помогут в постановке конкретных диагнозов употребления психоактивных веществ, злоупотребления ими и зависимости.

Многое еще предстоит сделать в области молекулярных и биохимических подходов к наркомании, хотя, как видно из этого краткого обзора, многое было достигнуто. Большим разочарованием для ученых в этой области является то, что спустя 34 года после начала современной эры исследований злоупотребления наркотиками у нас все еще нет четкого понимания клеточных и молекулярных основ развития и поддержания таких явлений зависимости, как толерантность, физическая зависимость и психическая тяга. Прогресс в биохимических подходах к нашему пониманию ферментов, участвующих в путях передачи сигналов, также был весьма впечатляющим.Дополнительные технологии, такие как визуализация и электрофизиология, которые здесь не обсуждаются, также быстро развивались. Мы испытываем осторожный оптимизм в отношении того, что молекулярная основа некоторых событий, которые приводят к наркомании и злоупотреблению наркотиками, будет обнаружена в течение следующих 5-10 лет. Что является молекулярной основой толерантности? Зависимости? Какие изменения в мозге вызывают сильное усиление тяги к злоупотребляемым наркотикам у одних людей, употребляющих наркотики случайно, а у других — нет? Какова генетическая основа этих индивидуальных различий? Какова биохимическая основа вознаграждения и мотивационных симптомов отмены? Какие части путей, которые приводятся в движение употреблением злоупотребляемых наркотиков, мы можем вмешаться, чтобы заблокировать развитие зависимости? Вот некоторые из вопросов, на которые следует ответить, используя самые совершенные технологии, доступные в настоящее время.

Резюме и выводы

Достижения нейробиологии наркозависимости рассматриваются здесь с двух сторон. Во-первых, описывается эвристический каркас нейросхемы зависимости. Во-вторых, успехи в молекулярной биологии опиоидной системы демонстрируют огромные успехи, которых мы достигли в нашем понимании молекулярных основ действия наркотиков, вызывающих злоупотребление. Концептуальная структура наркомании, которая фокусируется на изменениях в функции системы вознаграждения, которые приводят к чрезмерному употреблению наркотиков, обеспечивает основу для выявления нейробиологических и нейроадаптивных механизмов, вовлеченных в нейробиологию наркомании.Нейрохимические системы, участвующие в острых усиливающих эффектах злоупотребления наркотиками, включают ключевые элементы базального переднего мозга, связанные с мезокортиколимбической дофаминовой системой, которые включают дофамин-зависимые и независимые действия через дофамин, опиоидные пептиды, ГАМК и серотонин при остром подкреплении. последствия злоупотребления наркотиками. Нейроадаптивные изменения в системе вознаграждения мозга во время развития зависимости включают уменьшение этих же нейрохимических систем лекарственного вознаграждения и задействование систем стресса мозга (CRF и норадреналин; «темная сторона») и нарушение регуляции антистрессовых систем мозга (NPY) в расширенная миндалина, обеспечивающая негативное мотивационное состояние, связанное с отказом от наркотиков {Koob & Le Moal, 2008).Нейрохимические системы участвовали в моделях рецидива на животных, включая дофамин, опиоидный пептид и глутамат, а также в рецидиве, вызванном лекарством и сигналом, в проекциях префронтальной коры и базолатеральной миндалины в базальную часть переднего мозга. Системы стресса головного мозга в расширенной миндалине напрямую участвуют в вызванном стрессом рецидиве.

Пробелы в нашем центре знаний по выявлению молекулярных изменений, которые способствуют нейроадаптации в конкретных мотивационно релевантных нейросетях, связанных с переходом к зависимости, мотивационной абстиненции, длительным воздержанием и уязвимостью к рецидиву.Тем не менее, идентификация конкретных нейрохимических систем в рамках определенных компонентов системы вознаграждения и стресса мозга, которые играют важную роль в обеспечении различных источников мотивации для поведения, связанного с поиском наркотиков, обеспечивает прочную основу для преодоления межмолекулярного / клеточного разрыва.

Таблица 2

Нейротрансмиттеры, вовлеченные в мотивационные эффекты отказа от злоупотребления наркотиками

стресс

Нейротрансмиттер	Функциональный эффект
↓ Дофамин	«дисфория»	↓
↓ γ-аминомасляная кислота	тревога, панические атаки
↓ Нейропептид Y	антистрессовый
↑ Динорфин	«дисфория»
↑ Кортикотропин-рилизинг-фактор
↑ Норэпинефрин	стресс

Благодарности

Исследования были поддержаны грантами Национального института здравоохранения AA06420 и AA08459 Национального института злоупотребления алкоголем и алкоголизмом, DA04043 и DA04398 Национального института наркомании , и DK26741 от Nation al Институт диабета, болезней органов пищеварения и почек.Исследование также было поддержано Центром исследований алкоголизма и наркомании имени Пирсона в Исследовательском институте Скриппса. Доктор Саймон с благодарностью отмечает поддержку NIDA на протяжении более 40 лет (DA00017), бывшего KO5 (DA 00364), который выплачивал часть его зарплаты за 5 лет, а также грант на обучение (T32-DA07254). Он также хотел бы воздать должное многим студентам, докторантам и приглашенным профессорам, которых он имел честь обучать и сотрудничать, и чей вклад и упорный труд были чрезвычайно важны для успеха его лаборатории.Авторы выражают благодарность Майклу А. Арендсу за редакционную и исследовательскую помощь.

Биографии

•

Джордж Ф. Куб, доктор философии , профессор и председатель комитета по нейробиологии аддиктивных расстройств в Исследовательском институте Скриппса и адъюнкт-профессор кафедры психологии и психиатрии, а также Школа фармации и фармацевтических наук Скаггса при Калифорнийском университете в Сан-Диего. Он специализируется на нейробиологии и теоретических построениях наркомании, вознаграждения и стресса.

•

Доктор Эрик Дж. Саймон — профессор психиатрии и фармакологии Медицинского центра Нью-Йоркского университета. Лаборатория доктора Саймона провела новаторское исследование механизма действия наркотических анальгетиков. В 1973 году его лаборатория и другие открыли рецепторы опиатов в головном мозге. Он и его сотрудники продолжали работать над опиатными рецепторами и эндогенными опиоидными пептидами и опубликовали 250 статей в отличных журналах. Он ввел широко используемый термин «эндорфины».

Ссылки

• Эванс К., Кейт Д., Моррисон Х., Магендзо К., Эдвардс Р. Клонирование дельта-опиоидного рецептора путем функциональной экспрессии. Наука. 1992; 258: 1952–1955. [PubMed] [Google Scholar]
• Джоаннини Т.Л., Fan LQ, Hyde L, Ofri D, Yao Y, Hiller JM, Simon EJ. Восстановление очищенного связывающего мю-опиоид белка в липосомах: восстанавливается селективное, высокое сродство, GTP-гамма-S-чувствительное связывание мю-опиоидного агониста. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях.1993; 194: 901–908. [PubMed] [Google Scholar]
• Джоаннини Т.Л., Ховард А.Д., Хиллер Дж.М., Саймон Э.Дж. Очистка активного опиоидсвязывающего белка из полосатого тела крупного рогатого скота. Журнал биологической химии. 1985; 260: 15117–15121. [PubMed] [Google Scholar]
• Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Кортикотропин-рилизинг-фактор и нейропептид Y: роль в эмоциональной интеграции. Тенденции в неврологии. 1994; 17: 80–85. [PubMed] [Google Scholar]
• Heinrichs SC, Koob GF. Фактор высвобождения кортикотропина в головном мозге: роль в активации, возбуждении и регуляции аффекта.Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 2004. 311: 427–440. [PubMed] [Google Scholar]
• Киффер Б., Бефорт К., Руфф С., Херт С. Дельта-опиоидный рецептор: выделение кДНК путем клонирования экспрессии и фармакологической характеристики. Труды Национальной академии наук США. 1992; 89: 12048–12052. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Киффер Б., Гаверио-Рафф К. Исследование опиоидной системы путем нокаута гена. Прогресс нейробиологии. 2002; 66: 285–306.[PubMed] [Google Scholar]
• Koob GF. Наркотики злоупотребления: анатомия, фармакология и функция путей вознаграждения. Направления фармакологических наук. 1992; 13: 177–184. [PubMed] [Google Scholar]
• Koob GF. Нейроадаптивные механизмы зависимости: исследования расширенной миндалины. Европейская нейропсихофармакология. 2003. 13: 442–452. [PubMed] [Google Scholar]
• Koob GF. Аллостатический взгляд на мотивацию: последствия для психопатологии. В кн .: Бевинс Р.А., Бардо М.Т., ред. Мотивационные факторы в этиологии злоупотребления наркотиками (название серии: Симпозиум Небраски по мотивации .Vol. 50. Линкольн NE: Университет Небраски Пресс; 2004. С. 1–18. [Google Scholar]
• Koob GF. Роль систем стресса мозга в зависимости. Нейрон. 2008; 59: 11–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Куб Г.Ф., Ле Моаль М. Наркомания, нарушение регуляции вознаграждения и аллостаз. Нейропсихофармакология. 2001. 24: 97–129. [PubMed] [Google Scholar]
• Куб Г.Ф., Ле Моаль М. Пластичность нейросхемы вознаграждения и «темная сторона» наркомании. Природа Неврологии.2005; 8: 1442–1444. [PubMed] [Google Scholar]
• Кооб Г.Ф., Ле Моаль М. Нейробиология зависимости. Лондон: Academic Press; 2006 г. [Google Scholar]
• Кооб Г.Ф., Ле Моаль М. Зависимость и антинаправленная система мозга. Ежегодный обзор психологии. 2008; 59: 29–53. [PubMed] [Google Scholar]
• Куб Г.Ф., Санна П.П., Блум ИП. Неврология зависимости. Нейрон. 1998. 21: 467–476. [PubMed] [Google Scholar]
• Крамер Х.К., Андрия М.Л., Эспозито Д.Х., Саймон Э.Дж. Фосфорилирование тирозина дельта-опиоидного рецептора: доказательства его роли в активации митоген-активируемой протеинкиназы и интернализации рецептора.Биохимическая фармакология. 2000; 60: 781–792. [PubMed] [Google Scholar]
• МакФарланд К., Каливас П.В. Схема, опосредующая вызванное кокаином восстановление поведения, связанного с поиском наркотиков. Журнал неврологии. 2001; 21: 8655–8663. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Noda M, Teranishi Y, Takahashi H, Toyosato M, Notake M, Nakanishi S, Numa S. Изоляция и структурная организация гена препроэнкефалина человека. Природа. 1982; 297: 431–434. [PubMed] [Google Scholar]
• Пак Й., О’Доуд Б.Ф., Ван Дж. Б., Джордж С.Р.Индуцированное агонистами, зависимое и независимое от G-белка подавление мю-опиоидного рецептора. Рецептор является прямым субстратом протеин-тирозинкиназы. Журнал биологической химии. 1999; 274: 27610–27616. [PubMed] [Google Scholar]
• Перт С.Б., Снайдер Ш. Опиатные рецепторы: проявляются в нервной ткани. Наука. 1973; 179: 1011–1014. [PubMed] [Google Scholar]
• Schiffer CA. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Медицинский журнал Новой Англии.2007; 357: 258–265. [PubMed] [Google Scholar]
• Шахам Ю., Шалев Ю., Лу Л., Де Вит Х., Стюарт Дж. Модель восстановления рецидива наркотиков: история, методология и основные выводы. Психофармакология. 2003; 168: 3–20. [PubMed] [Google Scholar]
• Шиппенберг Т.С., Кооб Г.Ф. Последние достижения в моделях наркомании и алкоголизма на животных. В: Дэвис К.Л., Чарни Д., Койл Дж. Т., Немерофф С., редакторы. Нейропсихофармакология: пятое поколение прогресса. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2002 г.С. 1381–1397. [Google Scholar]
• Саймон Э. Дж., Хиллер Дж. М.. Опиоидные пептиды и опиоидные рецепторы. В: Siegel GJEA, редактор. Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты. Нью-Йорк: Raven Press; 1994. С. 321–339. [Google Scholar]
• Саймон Э. Дж., Хиллер Дж. М., Эдельман И. Стереоспецифическое связывание сильнодействующего наркотического анальгетика [ ³ H] эторфина с гомогенатом мозга крысы. Труды Национальной академии наук США. 1973; 70: 1947–1949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Терениус Л.Стереоспецифическое взаимодействие между наркотическими анальгетиками и фракцией синаптической плазматической мембраны коры головного мозга крыс. Acta Pharmacoligica Toxicoligica. 1973; 32: 317–320. [PubMed] [Google Scholar]
• Волков Н.Д., Фаулер Дж. С.. Зависимость, болезнь принуждения и влечения: поражение орбитофронтальной коры. Кора головного мозга. 2000; 10: 318–325. [PubMed] [Google Scholar]
• Волков Н.Д., Ли Т.К. Наркомания: нейробиология поведения пошла наперекосяк. Обзоры природы Неврология. 2004; 5: 963–970.[PubMed] [Google Scholar]
• Мудрый Р.А. Действие наркотиков злоупотребления на системы вознаграждения мозга. Фармакология, биохимия и поведение. 1980; 13 (Дополнение 1): 213–223. [PubMed] [Google Scholar]

Нейронные системы подкрепления при наркомании: от действий к привычкам и принуждению

1

Хабер, С.Н., Фадж, Дж. Л., Макфарланд, Н. Р. Стриатонигральные пути у приматов образуют восходящую спираль от панциря к дорсолатеральному полосатому телу. J. Neurosci. 20 , 2369–2382 (2000).

CAS PubMed Статья Google ученый

2

Дикинсон, А. и Баллейн, Б. Мотивационный контроль целенаправленного действия. Аним. Учиться. Behav. 22 , 1–18 (1994).

Артикул Google ученый

3

Уайт, Н.М. и Макдональд, Р.Дж. Множественные параллельные системы памяти в мозгу крысы. Neurobiol. Учиться. Mem. 77 , 125–184 (2002).

PubMed Статья Google ученый

4

O’Brien, C.P. И Маклеллан, A.T. Мифы о лечении от наркозависимости. Ланцет 347 , 237–240 (1996).

CAS PubMed Статья Google ученый

5

Лешнер А.И. Зависимость — это болезнь мозга, и это важно. Science 278 , 45–47 (1997).

CAS PubMed Статья Google ученый

6

Шульц В. и Дикинсон А. Нейронное кодирование ошибок прогнозирования. Annu. Rev. Neurosci. 23 , 473–500 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

7

Fiorillo, C.D., Tobler, P.N. И Шульц, В. Дискретное кодирование вероятности вознаграждения и неопределенности допаминовыми нейронами. Наука 299 , 1898–1902 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

8

Роббинс, T.W. И Эверитт, Б.Дж. Функции дофамина в спинном и вентральном полосатом теле. Семинары по неврологии 4 , 119–128 (1992).

Артикул Google ученый

9

Ито, Р., Далли, Дж. У., Хоуз, С. Р., Роббинс, Т.W. & Everitt, B.J. Диссоциация условного высвобождения дофамина в ядре и оболочке прилежащего ядра в ответ на кокаиновые сигналы и во время поиска кокаина у крыс. J. Neurosci. 20 , 7489–7495 (2000).

CAS PubMed Статья Google ученый

10

Паркинсон, Дж. А., Олмстед, М. К., Бернс, Л. Х., Роббинс, Т. И Эверит, Б.Дж. Диссоциация эффектов поражения ядра и оболочки прилежащего ядра на аппетитное поведение Павловского подхода и усиление условного подкрепления и двигательной активности D-амфетамином. J. Neurosci. 19 , 2401–2411 (1999).

CAS PubMed Статья Google ученый

11

Ди Чиано П., Кардинал Р.Н., Коуэлл Р.А., Литтл С.Дж. И Эверит, Б.Дж. Дифференциальное участие рецепторов NMDA, AMPA / каината и дофамина в ядре прилежащего ядра в приобретении и выполнении поведения подхода Павлова. J. Neurosci. 21 , 9471–9477 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

12

Далли, Дж. У. и другие. Ограниченная по времени модуляция аппетитной павловской памяти рецепторами D1 и NMDA в прилежащем ядре. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102 , 6189–6194 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

13

Холл, Дж., Паркинсон, Дж. А., Коннор, Т.М., Дикинсон, А. и Эверитт, Б.Дж.Вовлечение центрального ядра миндалины и прилежащего ядра в опосредование павловских влияний на инструментальное поведение. Eur. J. Neurosci. 13 , 1984–1992 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

14

Wyvell, C.L. И Берридж, К. Амфетамин Intra-accumbens увеличивает выраженность обусловленного стимула сахарозного вознаграждения: усиление «желания» вознаграждения без усиления «симпатии» или усиления реакции. J. Neurosci. 20 , 8122–8130 (2000).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

15

Робинсон Т.Э. И Берридж, К. Нейронная основа тяги к наркотикам: теория наркомании, стимулирующая сенсибилизацию. Brain Res. Brain Res. Ред. 18 , 247–291 (1993).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

16

Кирнс, Д.Н. и Вайс, С.Дж. Отслеживание знаков (автоформирование) у крыс: сравнение кокаина и еды как безусловных стимулов. Учиться. Behav. 32 , 463–476 (2004).

PubMed Статья Google ученый

17

Grimm, J.W., Kruzich, P.J. & See, R.E. Условный доступ к стимулам, связанным с самостоятельным введением кокаина, необходим для восстановления поведения, связанного с поиском наркотиков. Психобиология 28 , 383–386 (2000).

CAS Google ученый

18

Ди Чиано, П. и Эверитт, Б.Дж. Дифференциальный контроль над поведением, связанным с поиском наркотиков, с помощью связанных с наркотиками условных подкреплений и дискриминационных стимулов, предсказывающих доступность наркотиков. Behav. Neurosci. 117 , 952–960 (2003).

PubMed Статья Google ученый

19

Cardinal, R.N. И Эверит, Б.J. Нейронные и психологические механизмы, лежащие в основе обучения с аппетитом: связи с наркозависимостью. Curr. Opin. Neurobiol. 14 , 156–162 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

20

Эверитт, Б.Дж., Дикинсон, А. и Роббинс, Т.В. Нейропсихологические основы аддиктивного поведения. Brain Res. Brain Res. Ред. 36 , 129–138 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

21

Кардинал, Р.Н., Роббинс, Т. И Эверит, Б.Дж. Влияние d-амфетамина, хлордиазепоксида, альфа-флупентиксола и поведенческих манипуляций на выбор сигнализируемого и несигнального отсроченного подкрепления у крыс. Психофармакология (Berl.) 152 , 362–375 (2000).

CAS Статья Google ученый

22

Тейлор, Дж. Р. и Роббинс, Т. Усиленный поведенческий контроль с помощью условных подкреплений после микроинъекций d-амфетамина в прилежащее ядро. Психофармакология (Berl.) 84 , 405–412 (1984).

CAS Статья Google ученый

23

Ди Чиано, П. и Эверитт, Б.Дж. Условные усиливающие свойства стимулов в сочетании с кокаином, героином или сахарозой, принимаемым самостоятельно: последствия для сохранения аддиктивного поведения. Нейрофармакология 47 (Дополнение) 202–213 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

24

Эверитт, Б.Дж. И Роббинс, Т. Схемы подкрепления лекарствами второго порядка у крыс и обезьян: измерение эффективности подкрепления и поведения, связанного с поиском наркотиков. Психофармакология (Berl.) 153 , 17–30 (2000).

CAS Статья Google ученый

25

Роббинс, T.W. И Эверитт, Б.Дж.Наркотическая зависимость: плохие привычки складываются. Nature 398 , 567–570 (1999).

CAS Статья PubMed Google ученый

26

Groenewegen, H.Дж., Райт, К. И Бейджер, А.В.Дж. Прилежащее ядро: ворота лимбических структур к двигательной системе? Прог. Brain Res. 107 , 485–511 (1996).

CAS PubMed Статья Google ученый

27

Kelley, A.E. & Berridge, K.C. Неврология естественных наград: отношение к наркотикам, вызывающим привыкание. J. Neurosci. 22 , 3306–3311 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

28

Икемото, С., Цинь, М. и Лю, З.Х. Функциональное разделение для первичного усиления D-амфетамина лежит между медиальным и латеральным вентральным полосатым телом: справедливо ли разделение прилежащего ядра, оболочки и обонятельного бугорка? J. Neurosci. 25 , 5061–5065 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

29

Фену, В., Бассарео, В. и Ди Кьяра, Г. Роль дофаминовых рецепторов D1 оболочки прилежащего ядра в условном обучении отвращению вкуса. J. Neurosci. 21 , 6897–6904 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

30

Инь, Х.Х., Остлунд, С.Б., Ноултон, Б.Дж. и Баллейн, Б.В. Роль дорсомедиального полосатого тела в инструментальном кондиционировании. Eur. J. Neurosci. 22 , 513–523 (2005).

PubMed Статья Google ученый

31

Остлунд, С.Б. и Баллейн, Б. Поражения медиальной префронтальной коры мешают усвоению, но не выражению целенаправленного обучения. J. Neurosci. 25 , 7763–7770 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

32

Инь, Х.Х., Ноултон, Б.Дж. и Баллейн, Б.В. Поражения дорсолатерального полосатого тела сохраняют ожидаемый результат, но нарушают формирование привычек в инструментальном обучении. Eur. Дж.Neurosci. 19 , 181–189 (2004).

Артикул PubMed Google ученый

33

Wolffgramm, J. & Heyne, A. От контролируемого приема наркотиков до потери контроля — необратимое развитие наркозависимости у крыс. Behav. Brain Res. 70 , 77–94 (1995).

CAS PubMed Статья Google ученый

34

Дерош-Гамоне, В., Белин Д., Пьяцца П.В. Доказательства поведения крысы, сходного с зависимостью. Наука 305 , 1014–1017 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

35

Vanderschuren, L.J. & Everitt, B.J. Поиск наркотиков становится компульсивным после длительного самостоятельного приема кокаина. Наука 305 , 1017–1019 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

36

Ито, Р., Далли, Дж. У., Роббинс, Т. & Everitt, B.J. Высвобождение дофамина в спинном полосатом теле во время поиска кокаина под контролем сигнала, связанного с наркотиками. J. Neurosci. 22 , 6247–6253 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

37

Джейкс И. Теоретические подходы к обсессивно-компульсивному расстройству (Cambridge Univ. Press, Cambridge, 1996).

Забронировать Google ученый

38

Барретт, Дж.E., Katz, J.L. & Glowa, J.R. Влияние D-амфетамина на реакцию беличьих обезьян, поддерживаемых в соответствии с графиками 2-го порядка подачи пищи, представления электрического шока или прекращения стимулирования-шока. J. Pharmacol. Exp. Ther. 218 , 692–700 (1981).

CAS PubMed Google ученый

39

Дикинсон, А., Николас, Д.Дж. И Адамс, К. Влияние непредвиденных обстоятельств инструментального обучения на предрасположенность к девальвации подкрепления. Q. J. Exp. Psychol. 35B , 35–51 (1983).

Артикул Google ученый

40

Faure, A., Haberland, U., Conde, F. и El Massioui, N. Повреждение нигростриатальной дофаминовой системы нарушает формирование привычки стимула-реакции. J. Neurosci. 25 , 2771–2780 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

41

Дикинсон, А., Вуд, Н. и Смит, Дж. У. Стремление крыс к алкоголю: действие или привычка? Q. J. Exp. Psychol. B 55 , 331–348 (2002).

PubMed Статья Google ученый

42

Майлз Ф.Дж., Эверитт Б.Дж. и Дикинсон А. Оральный поиск кокаина крысами: действие или привычка? Behav. Neurosci. 117 , 927–938 (2003).

PubMed Статья Google ученый

43

Ди Чиано, П.& Everitt, B.J. Прямые взаимодействия между базолатеральной миндалевидным телом и ядром прилежащего ядра лежат в основе поведения крыс в поисках кокаина. J. Neurosci. 24 , 7167–7173 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

44

Vanderschuren, L.M.J., Di Ciano, P. & Everitt, B.J. Вовлечение спинного полосатого тела в контролируемый поиск кокаина. J. Neurosci. 25 , 8665–8770 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

45

Goldstein, R.Z. И Волков, Н.Д. Наркомания и ее нейробиологическая основа: данные нейровизуализации для вовлечения лобной коры. Am. J. Psychiatry 159 , 1642–1652 (2002).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

46

Летчворт, С.Р., Надер, М.А., Смит, Х.Р., Фридман, Д.П. И Поррино, Л.Дж. Прогрессирование изменений плотности сайта связывания переносчика дофамина в результате самостоятельного введения кокаина у макак-резусов. J. Neurosci. 21 , 2799–2807 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

47

Porrino, L.J., Lyons, D., Smith, H.R., Daunais, J.B. & Nader, M.A. Самостоятельное введение кокаина вызывает прогрессирующее вовлечение лимбических, ассоциативных и сенсомоторных полосатых доменов. J. Neurosci. 24 , 3554–3562 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

48

Nader, M.A. et al. Влияние самостоятельного введения кокаина на дофаминовую систему полосатого тела у макак-резусов: начальное и хроническое воздействие. Нейропсихофармакология 27 , 35–46 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

49

О’Догерти, Дж.и другие. Диссоциативные роли вентрального и дорсального полосатого тела в инструментальном кондиционировании. Наука 304 , 452–454 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

50

Whitelaw, R.B., Markou, A., Robbins, T.W. И Эверитт, Б.Дж.Эксайтотоксические поражения базолатеральной миндалины нарушают приобретение кокаинового поведения в соответствии с графиком подкрепления второго порядка. Психофармакология (Berl.) 127 , 213–224 (1996).

CAS Статья Google ученый

51

Олдерсон, Х.Л., Роббинс, Т.В. И Эверитт, Б.Дж.Влияние эксайтотоксических поражений базолатеральной миндалины на приобретение героинового поведения у крыс. Психофармакология (Berl.) 153 , 111–119 (2000).

CAS Статья Google ученый

52

Хатчесон, Д.М., Паркинсон, Дж. А., Роббинс, Т. И Эверитт, Б.Дж.Влияние повреждений ядра и оболочки прилежащего ядра на внутривенное введение героина и приобретение поведения, связанного с поиском наркотиков, в рамках схемы подкрепления героином второго порядка. Психофармакология (Berl.) 153 , 464–472 (2001).

CAS Статья Google ученый

53

Ито, Р., Роббинс, Т.В. И Эверитт, Б.Дж. Дифференциальный контроль над поведением, связанным с поиском кокаина, с помощью ядра и оболочки прилежащего ядра. Нат. Neurosci. 7 , 389–397 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

54

Winstanley, CA, Theobald, D.E.H., Cardinal, R.N. И Роббинс, Т. Противопоставление роли базолатеральной миндалины и орбитофронтальной коры в импульсивном выборе. J. Neurosci. 24 , 4718–4722 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

55

Кардинал, Р.N. & Cheung, T.H. Поражения ядра прилежащего ядра замедляют инструментальное обучение и производительность с отсроченным подкреплением у крыс. BMC Neurosci. 6 , 9 (2005).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

56

Hutcheson, D.M. И Эверитт, Б.Дж.Влияние избирательных поражений орбитофронтальной коры на приобретение и выполнение контролируемого поиска кокаина у крыс. Ann. NY Acad. Sci. 1003 , 410–411 (2003).

PubMed Статья Google ученый

57

Pears, A., Parkinson, J.A., Hopewell, L., Everitt, B.J. & Roberts, A.C. Поражения орбитофронтальной, но не медиальной префронтальной коры нарушают условное подкрепление у приматов. J. Neurosci. 23 , 11189–11201 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

58

Шенбаум, Г., Сетлоу, Б., Саддорис, М. И Gallagher, M. Кодирование прогнозируемого результата и полученного значения в орбитофронтальной коре во время отбора проб зависит от входного сигнала от базолатеральной миндалины. Нейрон 39 , 855–867 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

59

Kalivas, P.W. & Макфарланд, К. Схема мозга и восстановление кокаинового поведения. Психофармакология (Berl.) 168 , 44–56 (2003).

CAS Статья Google ученый

60

Шахам Ю., Шалев У., Лу Л., де Вит, Х. и Стюарт Дж. Модель восстановления рецидива наркотиков: история, методология и основные выводы. Психофармакология (Berl.) 168 , 3–20 (2003).

CAS Статья Google ученый

61

Мейл, В.M. & See, R.E. Поражения базолатеральной миндалины отменяют способность сигналов, связанных с наркотиками, восстанавливать реакцию во время отмены кокаина, принимаемого самостоятельно. Behav. Brain Res. 87 , 139–148 (1997).

CAS PubMed Статья Google ученый

62

Fuchs, R.A., Evans, K.A., Parker, M.P. & См. R.E. Дифференциальное вовлечение субрегионов орбитофронтальной коры в вызванное условным сигналом и инициированное кокаином восстановление поиска кокаина у крыс. J. Neurosci. 24 , 6600–6610 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

63

McFarland, K. & Kalivas, P.W. Схема, опосредующая вызванное кокаином восстановление поведения, связанного с поиском наркотиков. J. Neurosci. 21 , 8655–8663 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

64

МакФарланд, К., Лапиш, К. И Каливас, П. Префронтальное высвобождение глутамата в ядро ​​прилежащего ядра опосредует вызванное кокаином восстановление поведения, связанного с поиском наркотиков. J. Neurosci. 23 , 3531–3537 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

65

См. Р.Э., Крузич П.Дж. и Гримм Дж.В. Блокада дофаминовых, но не глутаматных рецепторов в базолатеральной миндалине ослабляет условное вознаграждение в модели рецидива кокаинового поведения на крысах. Психофармакология (Berl.) 154 , 301–310 (2001).

CAS Статья Google ученый

66

Fuchs, R.A. и другие. Роль дорсомедиальной префронтальной коры, базолатеральной миндалины и дорсального гиппокампа в контекстуальном восстановлении поиска кокаина у крыс. Нейропсихофармакология 30 , 296–309 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

67

Ворел, С.Р., Лю, X., Хейс, Р.Дж., Спектор, Дж. А. И Гарднер, Э. Возврат к поиску кокаина после стимуляции тета-выброса в гиппокампе. Наука 292 , 1175–1178 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

68

Selden, N.R.W., Everitt, B.J., Jarrard, L.E. И Роббинс, Т. Дополнительные роли миндалевидного тела и гиппокампа в отвращении к явным и контекстным сигналам. Neuroscience 42 , 335–350 (1991).

CAS PubMed Статья Google ученый

69

Pennartz, C.M.A., Groenewegan, H.J. & Lopas da Silva, F.H. Прилежащее ядро ​​как комплекс функционально различных нейронных ансамблей: интеграция поведенческих, электрофизиологических и анатомических данных. Прог. Neurobiol. 42 , 719–761 (1994).

CAS PubMed Статья Google ученый

70

Гото, Ю.И Грейс, А.А. Дофаминергическая модуляция лимбической и корковой активности прилежащего ядра при целенаправленном поведении. Нат. Neurosci. 8 ​​, 805–812 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

71

Грейс, А.А., Флореско, С.Б., Уэст, А.Р. & Гото, Ю. Диссоциация тонической и фазовой активности дофаминовых нейронов активацией афферентного пути: взаимосвязь с паттернами высвобождения дофамина. Внутр. J. Neuropsychopharmacol. 7 , S15 – S15 (2004).

Артикул CAS Google ученый

72

О’Доннелл, П. Дофаминовое стробирование нейронных ансамблей переднего мозга. Eur. J. Neurosci. 17 , 429–435 (2003).

PubMed Статья Google ученый

73

Флореско, С.Б., Блаха, К.Д., Янг, К.Р. и Филлипс, А.G. Модуляция гиппокампальной и миндалевидной активности нейронов прилежащего ядра с помощью дофамина: клеточные механизмы отбора по входу. J. Neurosci. 21 , 2851–2860 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

74

Кейн, С.Б., Хамби, Т., Роббинс, Т.В. И Эверитт, Б.Дж. Поведенческие эффекты психомоторных стимуляторов у крыс с поражениями спинного или вентрального субикулума: передвижение, самостоятельное введение кокаина и предымпульсное подавление вздрагивания. Behav. Neurosci. 115 , 880–894 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

75

Бернс, Л.Х., Роббинс, Т.В. И Эверит, Б.Дж. Дифференциальные эффекты эксайтотоксических поражений базолатеральной миндалины, вентрального субикулума и медиальной префронтальной коры на реакцию условным подкреплением и двигательную активность, потенцированную внутрипалатинными инфузиями D-амфетамина. Behav.Brain Res. 55 , 167–183 (1993).

CAS PubMed Статья Google ученый

76

Weissenborn, R., Robbins, T.W. И Эверит, Б.Дж.Влияние поражений медиальной префронтальной или передней поясной извилины на реакцию на кокаин при фиксированном соотношении и схемах подкрепления второго порядка у крыс. Психофармакология (Berl.) 134 , 242–257 (1997).

CAS Статья Google ученый

77

Далли, Дж.У., Кардинал Р. И Роббинс, Т. Префронтальные исполнительные и когнитивные функции у грызунов: нейронные и нейрохимические субстраты. Neurosci. Biobehav. Ред. 28 , 771–784 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

78

Rogers, R.D. & Robbins, T.W. Изучение нейрокогнитивного дефицита, связанного с хроническим злоупотреблением наркотиками. Curr. Opin. Neurobiol. 11 , 250–257 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

79

Болла, К.И. и другие. Дисфункция орбитофронтальной коры головного мозга у лиц, злоупотребляющих кокаином, при выполнении задачи по принятию решений. Neuroimage 19 , 1085–1094 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

80

Хестер, Р. и Гараван, Х. Исполнительная дисфункция при кокаиновой зависимости: данные о дискордантной лобной, поясной и мозжечковой активности. J. Neurosci. 24 , 11017–11022 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

81

Volkow, N.D., Fowler, J.S. И Ван, Г.Дж. Человеческий мозг зависимого человека, рассматриваемый в свете исследований с использованием изображений: мозговые цепи и стратегии лечения. Нейрофармакология 47 , 3–13 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

82

Crombag, H.С., Горный, Г., Ли, Ю.Л., Колб, Б., Робинсон, Т.Е. Противоположные эффекты самоуправления амфетамина на дендритных шипах в медиальной и орбитальной префронтальной коре. Cereb. Cortex 15 , 341–348 (2005).

PubMed Статья Google ученый

83

Killcross, S. & Coutureau, E. Координация действий и привычек в медиальной префронтальной коре головного мозга крыс. Cereb. Cortex 13 , 400–408 (2003).

PubMed Статья Google ученый

84

Corbit, L.H. & Balleine, B.W. Роль предлимбической коры в инструментальном кондиционировании. Behav. Brain Res. 146 , 145–157 (2003).

PubMed Статья Google ученый

85

Робинсон, Т.Э. И Берридж, К. Зависимость. Annu. Rev. Psychol. 54 , 25–53 (2003).

PubMed Статья Google ученый

86

Taylor, J.R. & Horger, B.A. Усиленная реакция на условное вознаграждение, производимое амфетамином внутри прилежащего тела, усиливается после сенсибилизации кокаином. Психофармакология (Berl.) 142 , 31–40 (1999).

CAS Статья Google ученый

87

Везина П. Сенсибилизация реактивности дофаминовых нейронов среднего мозга и самостоятельное введение психомоторных стимуляторов. Neurosci. Biobehav. Ред. 27 , 827–839 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

88

Кооб, Г.Ф. И Ле Моаль, М. Наркомания, нарушение регуляции вознаграждения и аллостаз. Нейропсихофармакология 24 , 97–129 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

89

Кооб, Г.Ф.и другие. Нейробиологические механизмы перехода от употребления наркотиков к лекарственной зависимости. Neurosci. Biobehav. Ред. 27 , 739–749 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

90

Лобные доли и психоневрологические заболевания (Саллоуэй, С.П., Маллой, П.Э. и Даффи, Д.Д., ред.) (American Psychiatric Press, Вашингтон, округ Колумбия, 2001).

91

Altman, J. et al.Биологические, социальные и клинические основы наркомании: комментарии и дискуссии. Психофармакология (Berl.) 125 , 285–345 (1996).

CAS Статья Google ученый

92

Эверитт, Б.Дж. и Вольф, М.Е. Психомоторная зависимость от стимуляторов: перспектива нейронных систем. J. Neurosci. 22 , 3312–3320 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

93

Стюарт, Дж., де Вит, Х. и Эйкельбум, Р. Роль безусловных и условных эффектов лекарств в самостоятельном введении опиатов и стимуляторов. Psychol. Ред. 91 , 251–268 (1984).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

94

Ди Кьяра, Г. Гипотеза мотивационного обучения роли мезолимбического дофамина в компульсивном употреблении наркотиков. J. Psychopharmacol. 12 , 54–67 (1998).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

95

Wise, R.A. Дофамин, обучение и мотивация. Нат. Rev. Neurosci. 5 , 483–494 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

96

Berridge, K.C. Удовольствия для мозга. Brain Cogn. 52 , 106–128 (2003).

PubMed Статья Google ученый

97

Кадохиса, М., Rolls, E.T. И Верхаген, Дж. В. Орбитофронтальная кора: нейронное представление о температуре полости рта и капсаицина в дополнение к вкусу и текстуре. Неврология 127 , 207–221 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

98

Critchley, H.D., Wiens, S., Rotshtein, P., Ohman, A. & Dolan, R.J. Нейронные системы, поддерживающие интероцептивную осведомленность. Нат. Neurosci. 7 , 189–195 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

99

Стюарт, Дж. И де Вит, Х. в книге «Методы оценки усиливающих свойств злоупотребляемых наркотиков» (изд. Бозарт, М.А.) 211–227 (Springer-Verlag, New York, 1987).

Забронировать Google ученый

100

Лу, Л., Гримм, Дж. У., Хоуп, Б. Т. И Шахам Ю. Инкубация тяги к кокаину после отмены: обзор доклинических данных. Нейрофармакология 47 , 214–226 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Биология зависимости | SpringerLink

1.

Фонд за мир без наркотиков. Правда о наркотиках. Почему люди принимают наркотики? Доступно по адресу: http://www.drugfreeworld.org/drugfacts/drugs/why-do-people-take-drugs.html (по состоянию на сентябрь 2016 г.).

2.

Льюис PC . Табак: что это такое и почему люди продолжают его употреблять? Медсург Нурс 2008; 17: 193-201.

PubMed Google ученый

3.

Beauchamp GA , Winstanley EL , Ryan SA , Lyons MS . Выходя за рамки злоупотребления и утечки: острая необходимость рассмотреть роль ятрогенной зависимости в нынешней эпидемии опиоидов.Am J Public Health 2014; 104: 2023-9.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

4.

Мальчики A , Marsden J , Strang J . Понимание причин употребления наркотиков среди молодежи: функциональная перспектива. Health Education Res 2001; 16: 457-69.

CAS Статья PubMed Google ученый

5.

Пока А . Эксперименты с кокаиновыми и героиновыми наркоманами — предсказательны ли они? Curr Opin Pharmacol 2014; 14: 74-80.

CAS Статья PubMed Google ученый

6.

Национальный институт злоупотребления наркотиками. Наркотики, мозг и поведение: наука сложения. Злоупотребление наркотиками и наркомания. Что такое добавка лекарств? Доступно по URL: https: //www.drugabuse.gov / публикации / наркотики-мозги-поведение-наука-аддикция / наркозависимость (по состоянию на сентябрь 2016 г.).

7.

Фостер К , Спенсер Д . «Это просто социальная вещь»: употребление наркотиков, дружба и пограничное взаимодействие среди маргинализированных молодых людей. Int J Drug Policy 2013; 24: 223-30.

Артикул PubMed Google ученый

8.

Torregrossa MM , Corlett PR , Taylor JR .Аберрантное обучение и память при зависимости. Neurobiol Learn Mem 2011; 96: 609-23.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

9.

Волков Н.Д., пресс-подборщик РД . Наука о наркозависимости: раскрытие нейробиологической сложности. Нейрофармакология 2014; 76 Pt B: 235-49.

10.

Кооб ГФ . Алкоголизм: аллостаз и не только.Alcohol Clin Exp Res 2003; 27: 232-43.

CAS Статья PubMed Google ученый

11.

Милтон AL , Everitt BJ . Сохранение дезадаптивной памяти: зависимость, воспоминания о наркотиках и противорецидивное лечение. Neurosci Biobehav Rev 2012; 36: 1119-39.

Артикул PubMed Google ученый

12.

Анонимные алкоголики .Анонимные Алкоголики. 4-е изд. NY: A.A. World Services, Inc.; 2001 г.

Google ученый

13.

Latt N , Konigrave K , Saunders JB , Marshall EJ , Nutt D . Медицина наркозависимости. США: Oxford University Press; 2009 г.

Забронировать Google ученый

14.

Спорнс О .Сети мозга. Кембридж, Массачусетс: MIT Press; 2010 г.

Google ученый

15.

Nestler EJ , Hyman SE , Holtzman DM , Malenka RC . Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии. 3-е изд. Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical; 2015 г.

Google ученый

16.

Гарднер Э.Л. .Механизмы вознаграждения мозга. В: Lowinson JH, Ruitz P, Millman RB, Langrod JG, редакторы. Злоупотребление психоактивными веществами — всеобъемлющий учебник. 4-е изд. PA: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2005. с. 48-97.

Google ученый

17.

Мудрый РА . Наркотики и стимуляция мозга — награда. Annu Rev Neurosci 1996; 19: 319-40.

CAS Статья PubMed Google ученый

18.

Мудрый РА, Rompre PP. Дофамин мозга и награда. Анну Рев Психол 1989; 40: 191-225.

19.

Ричард Дж. М. , Кастро, округ Колумбия , Дифеличеантонио А.Г. , Робинсон М.Дж. , Берридж К.С. . Отображение мозговых цепей вознаграждения и мотивации: по стопам Энн Келли. Neurosci Biobehav Rev 2013; 37: 1919-31.

Артикул PubMed Google ученый

20.

Национальный институт злоупотребления наркотиками; Волков Н.Д. Наркотики, мозг и поведение — наука о зависимости. Как наука произвела революцию в понимании наркозависимости. Доступно по URL-адресу: https://www.drugabuse.gov/publications/drugs-brains-behavior-science-adiction/preface (по состоянию на сентябрь 2016 г.).

21.

Miendlarzewska EA , Bavelier D , Schwartz S . Влияние мотивации вознаграждения на декларативную память человека.Neurosci Biobehav Rev 2016; 61: 156-76.

Артикул PubMed Google ученый

22.

Bowirrat A , Oscar-Berman M . Связь между дофаминергической нейротрансмиссией, алкоголизмом и синдромом дефицита вознаграждения. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 132B: 29-37.

Артикул PubMed Google ученый

23.

Spanagel R , Weiss F . Дофаминовая гипотеза вознаграждения: прошлый и текущий статус. Trends Neurosci 1999; 22: 521-7.

CAS Статья PubMed Google ученый

24.

Müller CP , Homberg JR . Роль серотонина в употреблении наркотиков и наркомании. Behav Brain Res 2015; 277: 146-92.

Артикул PubMed Google ученый

25.

Tzschentke TM , Schmidt WJ . Глутаматергические механизмы в зависимости. Мол Психиатрия 2003; 8: 373-82.

CAS Статья PubMed Google ученый

26.

Yager LM , Garcia AF , Wunsch AM , Ferguson SM . Все плюсы и минусы полосатого тела: роль в наркомании. Неврология 2015; 301: 529-41.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

27.

Volkow ND , Wang GJ , Fowler JS , Tomasi D . Схема зависимости в человеческом мозгу. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321-36.

CAS Статья PubMed Google ученый

28.

Кинтеро ГЦ .Роль глутаматергической пластичности прилежащего ядра в наркомании. Neuropsychiatr Dis Treat 2013; 9: 1499-512.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

29.

Салгадо S , Каплитт MG . Прилежащее ядро: всесторонний обзор. Stereotact Funct Neurosurg 2015; 93: 75-93.

Артикул PubMed Google ученый

30.

Kosten T , Scanley B , Tucker K , и др. . Изменения активности мозга, вызванные сигналом, и рецидив у пациентов с кокаиновой зависимостью. Нейропсихофармакология 2006; 31: 644-50.

CAS Статья PubMed Google ученый

31.

Volkow ND , Fowler JS , Wang GJ , и др. .Снижение доступности рецептора дофамина D2 связано со снижением лобного метаболизма у лиц, злоупотребляющих кокаином. Synapse 1993; 14: 169-77.

CAS Статья PubMed Google ученый

32.

Goldstein RZ , Volkow ND . Наркомания и ее нейробиологическая основа: нейровизуализационные доказательства поражения лобной коры. Am J Psychiatry 2002; 159: 1642-52.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

33.

Адинофф Б . Нейробиологические процессы в наркотической награде и наркомании. Harv Rev Psychiatry 2004; 12: 305-20.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

34.

Олдс J , Милнер P .Положительное подкрепление, производимое электростимуляцией перегородки и других областей мозга крысы. J Comp Physiol Psychol 1954; 47: 419-27.

CAS Статья PubMed Google ученый

35.

Мудрый РА . Схема вознаграждения мозга: понимание бессмысленных стимулов. Neuron 2002; 36: 229-40.

CAS Статья PubMed Google ученый

36.

Ди Кьяра G , Императо А . Лекарства, которыми злоупотребляют люди, преимущественно повышают концентрацию синаптического дофамина в мезолимбической системе свободно передвигающихся крыс. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 5274-8.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

37.

Nestler EJ , Barrot M , Self DW . DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель зависимости.Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 11042-6.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

38.

Hyman SE , Malenka RC . Наркомания и мозг: нейробиология принуждения и его стойкости. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 695-703.

CAS Статья PubMed Google ученый

39.

Koob G , Le Moal M . Наркомания и антинаправленная система мозга. Анну Рев Психол 2008; 59: 29-53.

Артикул PubMed Google ученый

40.

Davey CG , Yücel M , Allen NB . Возникновение депрессии в подростковом возрасте: развитие префронтальной коры и представление о награде. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: 1-19.

Артикул PubMed Google ученый

41.

Damez-Werno D , LaPlant Q , Sun H , и др. . Опыт применения лекарств эпигенетически стимулирует индуцибельность гена Fosb в прилежащем ядре крысы. J Neurosci 2012; 32: 10267-72.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

42.

Олсен СМ . Естественные награды, нейропластичность и немедикаментозные зависимости. Нейрофармакология 2011; 61: 1109-22.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

43.

Quello SB , Brady KT , Sonne SC . Расстройства настроения и злоупотребления психоактивными веществами: сложная сопутствующая патология. Научно-практическая перспектива 2005; 3: 13-21.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

44.

Volkow ND . Реальность коморбидности: депрессия и наркомания. Биол Психиатрия 2004; 56: 714-7.

Артикул PubMed Google ученый

45.

Dell’Osso L , Carmassi C , Mucci F , Marazziti D .Депрессия, серотонин и триптофан. Curr Pharm Des 2016; 22: 949-54.

Артикул PubMed Google ученый

46.

Наранхо CA , Tremblay LK , Busto UE . Роль системы вознаграждения мозга при депрессии. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001; 25: 781-823.

CAS Статья PubMed Google ученый

47.

Nestler EJ , Carlezon WA Jr . Схема поощрения мезолимбического допамина при депрессии. Биологическая психиатрия 2006; 59: 1151-9.

CAS Статья PubMed Google ученый

48.

Belujon P , Grace AA . Гиппокамп, миндалина и стресс: взаимодействующие системы, влияющие на предрасположенность к зависимости. Ann N Y Acad Sci 2011; 1216: 114-21.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

49.

Смагин GN , Heinrichs SC , Dunn AJ . Роль CRH в поведенческих реакциях на стресс. Пептиды 2001; 22: 713-24.

CAS Статья PubMed Google ученый

50.

Vale W , Spiess J , Rivier C , Rivier J .Характеристика гипоталамического пептида овцы, состоящего из 41 остатка, который стимулирует секрецию кортикотропина и бета-эндорфина. Science 1981; 213: 1394-7.

CAS Статья PubMed Google ученый

51.

Rainnie DG , Bergeron R , Sajdyk TJ , Patil M , Gehlert DR , Shekhar A . Синаптическая пластичность в миндалевидном теле, вызванная рилизинг-фактором кортикотропина, переводит стресс в эмоциональные расстройства.J Neurosci 2004; 24: 3471-9.

CAS Статья PubMed Google ученый

52.

Arborelius L , Owens MJ , Плоцкий PM , Nemeroff CB . Роль фактора высвобождения кортикотропина при депрессии и тревожных расстройствах. J Endocrinol 1999; 160: 1-12.

CAS Статья PubMed Google ученый

53.

Silberman Y , Winder DG . Модуляция рецептора рилизинг-фактора этанола и кортикотропина нейросхемы центральной миндалины: обновление и будущие направления. Алкоголь 2015; 49: 179-84.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

54.

Yohn NL , Bartolomei MS , Blendy JA . Наследование воздействия наркотиков из поколения в поколение и из поколения в поколение: эффекты алкоголя, опиатов, кокаина, марихуаны и никотина.Прогр Биофиз Мол Биол 2015; 118: 21-33.

CAS Статья Google ученый

55.

Хан Ц , МакГью МК , Иаконо WG . Потребление табака, алкоголя и других психоактивных веществ у подростков из Миннесоты близнецов: одномерный и многомерный поведенческий генетический анализ. Addiction 1999; 94: 981-93.

CAS Статья PubMed Google ученый

56.

Agrawal A , Lynskey MT . Есть ли генетическое влияние на зависимость: данные исследований семьи, усыновления и близнецов. Наркомания 2008; 103: 1069-81.

Артикул PubMed Google ученый

57.

Bierut LJ , Dinwiddie SH , Begleiter H , и др. . Семейная передача зависимости от психоактивных веществ: алкоголь, марихуана, кокаин и привычное курение: отчет Совместного исследования генетики алкоголизма.Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 982-8.

CAS Статья PubMed Google ученый

58.

Li MD , Cheng R , Ma JZ , Swan GE . Метаанализ предполагаемых генетических и экологических воздействий на курение у взрослых близнецов мужского и женского пола. Addiction 2003; 98: 23-31.

Артикул PubMed Google ученый

59.

Мяч D . Наука о наркозависимости и ее генетика. Наркомания 2008; 103: 360-7.

Артикул PubMed Google ученый

60.

Шарбонь П., Киффер Б., Бефорт К . 15 лет генетических подходов in vivo к исследованиям зависимости: нокаут опиоидных рецепторов и пептидных генов на мышиных моделях злоупотребления наркотиками. Нейрофармакология 2014; 76 Часть B: 204-17.

61.

Agrawal A , Pergadia ML , Saccone SF , и др. . Сканирование аутосомных связей на предмет нарушений, связанных с употреблением каннабиса, в проекте по генетике никотиновой зависимости. Arch Gen Psychiatry 2008; 65: 713-21.

Артикул PubMed Google ученый

62.

Ducci F , Goldman D . Генетическая основа аддиктивных расстройств.Psychiatr Clin North Am 2012; 35: 495-519.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

63.

Mahler SV , Smith RJ , Moorman DE , Sartor GC , Aston-Jones G . Множественные роли орексина / гипокретина в зависимости. Prog Brain Res 2012; 198: 79-121.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

64.

Conner BT , Hellemann GS , Ritchie TL , Благородный EP . Генетические, личностные и экологические предикторы употребления наркотиков у подростков. J Лечение злоупотребления психоактивными веществами 2010; 38: 178-90.

Артикул Google ученый

65.

Гранди ДК , Миллер ГМ , Ли JX . «Привыкание к TAAR» — Аламо свидетельствует о другой революции.Зависимость от наркотиков и алкоголя, 2016 г .; 159: 9-16.

Артикул PubMed Google ученый

66.

Saccone SF , Hinrichs AL , Saccone NL , и др. . Гены холинергических никотиновых рецепторов участвовали в исследовании ассоциации никотиновой зависимости, нацеленном на 348 генов-кандидатов с 3713 SNP. Hum Mol Genet 2007; 16: 36-49.

CAS Статья PubMed Google ученый

67.

Мэтьюз R , Холл W , Картер A . Генетическое тестирование непосредственно для потребителя на предрасположенность к зависимости: преждевременная коммерциализация сомнительной достоверности и ценности. Наркомания 2012; 107: 2069-74.

Артикул PubMed Google ученый

68.

Зал W . Избегайте потенциальных злоупотреблений наукой о наркомании. Addiction 2006; 101: 1529-32.

Артикул PubMed Google ученый

69.

Холл WD , Gartner CE , Картер A . Генетика никотиновой зависимости: последствия для этической и социальной политики. Наркомания 2008; 103: 350-9.

Артикул PubMed Google ученый

70.

Kim JK , Samaranayake M , Pradhan S .Эпигенетические механизмы у млекопитающих. Cell Mol Life Sci 2009; 66: 596-612.

CAS Статья PubMed Google ученый

71.

Янгсон NA , Whitelaw E . Трансгенерационные эпигенетические эффекты. Анну Рев Геномикс Хум Генет 2008; 9: 233-57.

CAS Статья PubMed Google ученый

72.

Vassoler FM , Sadri-Vakili G .Механизмы наследования аддиктивного поведения между поколениями. Неврология 2014; 264: 198-206.

CAS Статья PubMed Google ученый

73.

Caldji C , Hellstrom IC , Zhang TY , Diorio J , Meaney MJ . Экологическая регуляция нейрального эпигенома. FEBS Lett 2011; 585: 2049-58.

CAS Статья PubMed Google ученый

74.

Лабиринт I , Nestler EJ . Эпигенетический ландшафт зависимости. Ann N Y Acad Sci 2011; 1216: 99-113.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

75.

Renthal W , Nestler EJ . Эпигенетические механизмы в наркозависимости. Тенденции Мол Мед 2008; 14: 341-50.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

76.

Мин GL , Песня H . Взрослый нейрогенез в мозге млекопитающих: важные ответы и важные вопросы. Neuron 2011; 70: 687-702.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

77.

Ченг МФ . Гипоталамический нейрогенез во взрослом мозге. Фронт Нейроэндокринол 2013; 34: 167-78.

CAS Статья PubMed Google ученый

78.

Aguado T , Monory K , Palazuelos J , и др. . Эндоканнабиноидная система управляет пролиферацией нейральных предшественников. FASEB J 2005; 19: 1704-6.

CAS PubMed Google ученый

79.

Fontaine CJ , Patten AR , Sickmann HM , Helfer JL , Christie BR .Влияние пренатального воздействия алкоголя на синаптическую пластичность гиппокампа: пол, возраст и методологические соображения. Neurosci Biobehav Rev 2016; 64: 12-34.

CAS Статья PubMed Google ученый

80.

Фельдман DE . Синаптические механизмы пластичности неокортекса. Энн Рев Neurosci 2009; 32: 33-5.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

81.

Fuhrmann D , Knoll LJ , Blakemore SJ . Подростковый возраст как чувствительный период развития мозга. Trends Cogn Sci 2015; 19: 558-66.

Артикул PubMed Google ученый

82.

Squeglia LM , Tapert SE , Sullivan EV , и др. . Развитие мозга у пьяных подростков.Am J Psychiatry 2015; 172: 531-42.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

83.

Lubman DI , Cheetham A , Yücel M . Каннабис и развитие мозга подростков. Pharmacol Ther 2015; 148: 1-16.

CAS Статья PubMed Google ученый

84.

Винтерс К , Аррия А .Развитие мозга подростков и наркотики. Prev Res 2011; 18: 21-4.

PubMed PubMed Central Google ученый

85.

Ди Кьяра Г . Наркомания как дофамин-зависимое ассоциативное расстройство обучения. Eur J Pharmacol 1999; 375: 13-30.

Артикул PubMed Google ученый

86.

Diekhof E , Falkai P , Gruber O .Функциональная нейровизуализация обработки вознаграждений и принятия решений: обзор аберрантной мотивационной и аффективной обработки при зависимости и расстройствах настроения. Brain Res Rev 2008; 59: 164-84.

Артикул PubMed Google ученый

что это такое, показания и описание методики

Все женщины хотят сохранить молодость кожи на долгое время. Салоны красоты предлагают различные виды антивозрастных процедур. Требуется биоусиление лица.Подробнее об этом виде омоложения читайте в статье.

Описание

Биоармирование лица — что это? Это процедура для воссоздания оригинального контура лица. С его помощью можно разглаживать морщины, кожа подтягивается и становится моложе. Специалист применяет анестезию, поэтому все делается безболезненно.

Препарат вводится по заранее созданной схеме. Лицо заполнено тонкими гелевыми «микрофиламентами». Происходит равномерное распределение микроэлементов и стимуляция обмена веществ в клетках дермы.Биоармирование лица — какова его эффективность? Это эффективный безоперационный метод омоложения, результат которого сохраняется около 5 лет.

Благодаря биогелю дерма становится эластичной, контур приобретает четкость и выразительность. С помощью вводимого продукта увеличивается выработка эластана и коллагена. Процедуру предпочтительнее выполнять с 35 лет и делать до 50. Если проводить курс в позднем возрасте, получить желаемый результат сложнее.

Показания

Биоусиление лица рекомендуется при:

• обвисших кожных складках;
• нечеткие очертания нижней части лица;
• опущенные брови, уголки глаз;
• глубокие борозды на месте носогубных складок.

Основным показанием к процедуре считаются возрастные изменения овала лица. С помощью биоармирования восстанавливается кожный каркас, который с возрастом ослабевает.Процедуру можно проводить для профилактики при небольшом увядании и дряблости кожи.

В результате синтезируются вещества, необходимые для питания клеток кожи. Иногда после ожогов проводят биоармирование лица, восстанавливает сухую поврежденную кожу.

Противопоказания

Данную процедуру нельзя проводить при:

• болезнях крови;
• патологии воспалительного, инфекционного или аутоиммунного характера;
• язвы и язвы на лице;
• беременность и период лактации;
• высокотемпературный;
• принимающие препараты для разжижения крови;
• обострение хронических недугов;
• онкология в анамнезе.

При наличии хотя бы одного или нескольких противопоказаний процедуру не проводить. Вам необходимо посоветоваться с косметологом, который поможет подобрать еще один подходящий метод омоложения.

Обучение

Для того, чтобы результат биоармирования лица был эффективным, к этому следует подготовиться. Необходимо соблюдать простые рекомендации:

1. Не следует проводить процедуру во время менструации, а также за 7 дней до нее.
2. Если герпес появляется часто, через несколько дней следует начать прием противовирусных препаратов.
3. Для улучшения свертывания крови за 3 дня до биоармирования следует принять Дицинон.
4. Важно на 2 недели прекратить прием антикоагулянтов, обезболивающих.
5. Если есть риск гиперпигментации, нужно принимать препараты, блокирующие выработку меланина.
6. Если планируется введение общей анестезии, то также проводится анализ крови и проводится консультация анестезиолога.

Процедура

Процедуру омоложения нужно начинать с консультации косметолога и пластического хирурга.Техника биоупрочнения лица следующая:

1. Кожа очищается мягкими антисептическими средствами.
2. Маркировка лица осуществляется нанесением на нее схемы, по которой вводится препарат.
3. Вводится анестезия. При использовании наполнителя часто используется специальный крем с обезболивающим. Его следует равномерно нанести на сухую чистую кожу на 30 минут. Иногда для усиления обезболивающего эффекта лицо закрывают пленкой.
4. Биоармирование нити выполняется под общим наркозом.
5. После анестезии оставшийся анестетик удаляется дезинфицирующим средством.
6. Выполняются подкожные инъекции.

Продолжительность процедуры 40-45 минут. Лицо «прошито» нитками биогеля, который имеет легкую и плотную структуру. В результате продукт равномерно распределяется под кожей. Примерно через 6 месяцев гель рассасывается.

Омоложение необходимо проводить пять раз:

• 3 раза в 4 месяца;
• 2 раза в 1.5 месяцев.

Эффект сохраняется около 5 лет. Следует учитывать, что использование обычных косметических средств не поможет справиться со старением кожи, так как активные компоненты, присутствующие в составе, действуют на эпидермис только извне. Для активации выработки коллагена и эластина, поддержания нормального обмена веществ используются средства для глубокого проникновения в дерму.

Гиалуроновая кислота

Биоусиление лица выполняется гиалуроновой кислотой.Этот компонент имеет структуру, аналогичную натуральному веществу, вырабатываемому кожей. Этот наполнитель хорошо принимается организмом. При воздействии наполнителя кожа увлажняется и укрепляется.

Гиалуроновая кислота притягивает молекулы воды. За счет этого заполняется межклеточное пространство. Также происходит устранение свободных радикалов, влияющих на старение. По отзывам, биоукрепление лица гиалуроновой кислотой эффективно при соблюдении всех правил процедуры.

Нитки

Через 14 дней после армирования нитью образуется капсула, состоящая из волокон нужных компонентов. Так нормализуется деятельность мышечных волокон, подтягиваются ткани, кожа приобретает тонус.

Используются два типа ниток:

• нерассасывающаяся;
• Абсорбируемый — создан из полимолочной кислоты.

Есть также комбинированные товары. Этот материал подходит пациентам с ярко выраженными кожными изменениями. К преимуществам биоармирования лица нитками можно отнести следующее:

• сразу заметный результат;
• есть возможность изменения натяжения после процедуры;
• занимает не более 45 минут;
• стойкий результат.

Но стянутость лица долго ощущается. Если требуется операция на лице, то рассасывающиеся швы устраняют.

Полимолочная кислота

Препарат назначают тем пациентам, у которых есть серьезные возрастные изменения контуров лица. За счет состава обновляется коллаген. Кислота действует на более глубокие участки кожи, поэтому эффект будет сильнее. Обратной стороной является непродолжительность действия.

Возможные осложнения

При многократном применении биологического геля увеличивается риск изменения давления в соединительных тканях.Из-за этого не исключена вероятность появления негативных последствий в дерме. К распространенным относятся:

• закупорка капилляров;
• нарушение обмена веществ;
• опухоль.

Отрицательные последствия приводят к быстрому старению, снижению иммунной системы и замедлению восстановления кожи.

Эффективность

Если сравнить фото до и после биоармирования лица, можно увидеть заметные изменения.Какой бы инструмент для этого не использовался, кожа преображается. К положительным изменениям можно отнести:

• четкость контуров;
• повысить тонус кожи;
• устранение мелких морщин;
• улучшение текстуры эпидермиса;
• здоровые, ровного цвета.

Биоусиление запускает восстановление кожи изнутри. Гарантия обычно предоставляется на год, но в силу индивидуальных особенностей результат может сохраняться надолго.

Реабилитация

Обычно после процедуры появляется небольшая припухлость, а в местах проколов появляются гематомы.Могут образоваться большие синяки. Все зависит от реакции тканей на повреждение. Поэтому после этого требуется правильный уход за кожей лица. В течение первых 2 недель нужно беречь его от воздействия провоцирующих факторов. Чем меньше негативного воздействия, тем быстрее происходит заживление.

Также следует учитывать следующие рекомендации:

1. Если в составе препарата использовались противовоспалительные препараты, то прекращать их прием не следует.
2. При дискомфорте рекомендуется принимать обезболивающие.
3. Места проколов необходимо обработать антисептическим раствором. Делать это нужно осторожно.

Нельзя:

1. Посетить баню, сауну, а также подолгу находиться возле отопительных приборов.
2. Выполните массаж лица и нанесите крем.
3. Сходите в бассейн, так как есть риск инфицирования ран.
4. Занимайтесь спортом, физическим трудом, занимайтесь наклонностями.

Стоимость

Стоимость биоармирования человека может варьироваться в зависимости от используемой техники (нить или наполнитель).На стоимость влияет препарат, площадь участка. Средняя цена с гиалуроновой кислотой от 9 тысяч рублей, нитками — от 13 тысяч рублей.

Есть возможность купить биоматериал самостоятельно. Тогда вам нужно только оплатить сеанс. Интересующие вопросы лучше обсудить со специалистом, который проведет процедуру омоложения. А благодаря качественному уходу после этого удастся продлить результат надолго.

Оптимизированная процедура для надежного волевого приема наркотиков у мышей

Abstract

Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, — это поведенческое расстройство, характеризующееся произвольным употреблением наркотиков, компульсивным поведением, поиском наркотиков и рецидивом.Мышиные модели расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, позволяют использовать инструменты молекулярного, генетического и схемного уровней, которые обеспечивают огромный потенциал для определения основных механизмов этого расстройства. Однако актуальность результатов полностью зависит от достоверности используемых моделей мышей. Модели самоуправления долгое время считались золотым стандартом доклинических моделей зависимости, поскольку они допускают произвольное употребление наркотиков, что обеспечивает сильную внешнюю валидность. В серии экспериментов мы показываем, что традиционные мышиные модели самоуправления, в которых поведение поддерживается по расписанию подкрепления с фиксированным соотношением один, демонстрируют аналогичные уровни реакции в присутствии и в отсутствие доставки лекарства, демонстрируя, что это невозможно. чтобы определить, когда потребление является добровольным, а когда нет.Кроме того, при оценке критериев включения мы обнаруживаем предвзятость по признаку пола в критериях исключения, когда женщины, приобретшие самостоятельное употребление пищи, были исключены при применении традиционных критериев. Чтобы решить эти проблемы, мы разработали новую процедуру самостоятельного введения мышам, при которой животных не нужно предварительно обучать питанию, а поведение поддерживается по графику с переменным соотношением подкрепления. Эта процедура увеличивает уровень подкрепляющего поведения, увеличивает уровень приема наркотиков и устраняет предвзятость по признаку пола в критериях включения.Вместе эти данные подчеркивают главную проблему с моделями с фиксированным соотношением на мышах, которые усложняют последующий анализ и обеспечивают простой и новый подход к минимизации этих затруднений с расширением графиков подкрепления с переменным соотношением.

Введение

Значительные усилия были сосредоточены на создании мышиных моделей расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (SUD), для определения молекулярных и цепных механизмов, лежащих в основе аддиктивного поведения. Внутривенное самостоятельное введение является «золотым стандартом» для доклинических моделей SUD, потому что оно позволяет проводить комплексную оценку нескольких компонентов произвольного приема лекарств и обеспечивает модель на животных для изменений, наблюдаемых у людей на протяжении перехода к SUD [1–10].Разработка моделей самоуправления мышей наряду с новыми молекулярными, цепными и генетическими инструментами позволила расширить наше понимание основ такого поведения с беспрецедентным разрешением [11–16]. Однако во многих случаях поведение, которое было подтверждено в других модельных системах, применялось к мышам без учета различных факторов, которые влияют на эти поведенческие считывания у разных видов [17]. Здесь мы провели серию исследований, чтобы эмпирически оценить интерпретации существующих моделей самоуправления мышей, которые являются стандартными в этой области.Затем мы использовали эти оценки для создания новой процедуры самостоятельного введения мышам, оптимизированной для увеличения потребления лекарств, обеспечения более последовательной реакции и устранения систематических ошибок в критериях включения.

Сознательное потребление наркотиков — это ключевая особенность, которая делает модели самостоятельного введения более актуальными с точки зрения трансляции, чем инъекции, вводимые экспериментатором [4,18-25]. Однако создание надежных моделей оперантного самоуправления у мышей было сложной задачей. В настоящее время модели мышей обычно полагаются на предварительное обучение еде, когда реакция на активный рычаг приводит к доставке пищи с условным сигналом [5–7,25].В последующих сеансах поощрение переключается на лекарство, что представляет собой переключение на случай непредвиденных обстоятельств, когда мышь теперь узнает, что тот же ответ приводит к другому результату. Обычно, если ответ на активный рычаг продолжается после переключения на лекарство, считается, что мыши выучили / приобрели задачу самостоятельного введения и включаются в исследование. Эта интерпретация сбивает с толку тот факт, что предыдущее обучение питанию может вызывать ассоциацию сигнал-еда, и эти условные сигналы могут быть способны поддерживать устойчивую реакцию сами по себе [26–28].Более того, сами по себе нейтральные сигналы могут поддерживать подкрепление даже при графике высоких усилий у мышей [29–31]. Таким образом, реакция на активные действия может поддерживаться сигналами, условным подкреплением или отсутствием угасания пищевой реакции, а не поддерживаться доставкой лекарства. Эти факторы затрудняют определение того, является ли поведение самоуправления действительно волевым, и без четкого контроля для интерпретации этого поведения невозможно установить эмпирически полученные критерии приобретения / включения.

Здесь мы стремились определить основные факторы, лежащие в основе оперантного поведения у мышей, и разработать парадигму обучения мышей, которая не требует обучения питанию, снижает систематические ошибки в критериях включения и приводит к более высокому потреблению при стабильных показателях поведения. Во-первых, мы обнаружили, что традиционные критерии обучения особенно проблематичны у мышей, которые часто соответствуют этим критериям в отсутствие подкрепления. Кроме того, на показатели включения мужчин и женщин по-разному влияли стандартные критерии приобретения для интерпретации такого поведения.Затем мы разработали простую процедуру, основанную на графиках подкрепления с переменным соотношением (VR), что устраняет необходимость в предварительном обучении питанию, а также устраняет предвзятость по признаку пола в критериях включения. В дальнейшем эта стандартизованная парадигма будет эффективна для дальнейшей характеристики нейронных механизмов, лежащих в основе поведения, связанного с поиском наркотиков.

Методы

Животные

Самцы и самки мышей C57BL / 6J в возрасте 8 недель были приобретены в лаборатории Джексона и содержались в 12-часовом 6: 00/6: 00 обратном цикле темнота / свет с предоставлением пищи и воды. libitum.Во время самостоятельного введения животным давали пищу, ограниченную ~ 95% массы тела, с добавлением воды ad libitum. Эксперименты были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Медицинского центра Университета Вандербильта. Все эксперименты проводились в соответствии с рекомендациями Национального института здоровья по уходу за животными и их использованию.

Имплантация яремного катетера

Мышей анестезировали кетамином (100 мг / кг) и ксилазином (10 мг / кг) внутрибрюшинно и имплантировали хронические постоянные яремные катетеры, как описано ранее [10,32].Катетеры были изготовлены по индивидуальному заказу и состояли из установленной на спине подставки с силиконовой трубкой (Access Technologies # BC-2S; внутренний диаметр 0,3 мм, наружный диаметр 0,6 мм), а силиконовый шарик помещался на расстоянии 1 см от конца трубки в качестве якоря для сшивания катетера. в вену после имплантации. Ампициллин (0,5 мг / кг) / гепарин (10 Ед / мл) в 0,9% физиологическом растворе вводили внутривенно ежедневно. Мыши выздоравливали более чем за 3 дня до начала обучения.

Самостоятельное администрирование

Мышей обучали в стандартных оперантных камерах (Med Associates, Сент-Олбанс, США), оборудованных 2 освещенными тычками в нос и генератором белого шума с динамиком.Во время каждого ежедневного сеанса появление белого шума сигнализировало о начале сеанса и оставалось неизменным на протяжении всего сеанса. Для каждой задачи один тычок носом был обозначен как «активный тычок», который приводил к доставке подкрепления, а другой тычок носом был «неактивным тыком» и не имел никакого подкрепления, но последствия программы зависели от каждого эксперимента. как указано ниже.

Самостоятельное введение сахарозы и кондиционированное подкрепление (Рисунки 1 и 2)

Активные тычки в нос привели к доставке одной гранулы сахарозы массой 45 мг (Dustless Precision Pellets, Bio-Serv F0025, шоколадный вкус) в паре с подсветка носом (5 сек) по расписанию с фиксированным коэффициентом 1 (FR1).Неактивные тычки носом не имели запрограммированных последствий. После 3 дней подряд тренировки FR1 мышей тренировали в течение 3 дней по расписанию FR2, как описано ранее [5]. Мы переключили животных с самостоятельного приема пищи на условное подкрепление, при котором мыши отвечали только за доставку 5-секундного света «тыкать носом» в отсутствие какого-либо подкрепления.

Рис. 1: Типичные предтренировочные подходы затрудняют проведение экспериментов по самостоятельному введению лекарств на мышах.

Предыдущие сигналы, связанные с едой, поддерживают условное подкрепление.( A ) Иллюстрация процедур обучения операторов. Фаза 1, Тренировка оперантов: Активные толчки носа доставили гранулы сахарозы одновременно с 5-секундным сигнальным светом на графике подкрепления с фиксированным соотношением один (FR1) и фиксированным соотношением два (FR2). Фаза 2: Условное армирование. Мышей переводили с пищи в ответ на график FR1 — как это было бы видно при обучении самовведению кокаина — однако активные тычки приводили только к 5-секундному световому сигналу без какого-либо подкрепления. На всех этапах регистрировались неактивные тычки носом, но не имели запрограммированных последствий.( B ) Активные и неактивные тычки носом во время тренировки еды FR1 и FR2. Мыши демонстрируют более высокую реакцию на активный рычаг по сравнению с неактивными и увеличивают активную реакцию во время FR2. ( C ) Гранулы сахарозы, полученные во время тренировок. Животные зарабатывают подкрепления со стабильной скоростью в соответствии с графиками подкрепления FR1 и FR2. ( D ) Суммарная запись активных и неактивных ответов во время тренировок. ( E ) Индекс дискриминации при обучении питанию, отображаемый как активные / общие ответы.( F ) Активные и неактивные тычки носом во время FR1 во время условного подкрепления. Мыши сохраняют активную реакцию только на предъявление сигнала в течение 5 дней подряд. ( G ) Показы презентаций за сеансы. Животные получают стабильные реплики в течение 5 дней подряд. ( H ) Индекс дискриминации при тестировании с помощью реплик, показывающий, что мыши по-прежнему соответствуют критериям дискриминации без какого-либо подкрепления. ( I ) Количество активных тыков носом для еды или только для сигналов (без подкрепления) неотличимо от графика FR1.( J ) Мыши демонстрируют аналогичную предвзятость (измеренную с помощью Log b ) для активного рычага, когда их подкрепляют только едой или световыми сигналами. Данные представлены как среднее ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001

Рисунок 2: Обычные оперантные критерии создают предвзятость по признаку пола.

( A , слева ) Иллюстрация традиционных критериев предварительного обучения корму, когда животные должны соответствовать индексу дискриминации 70% активных ответов. ( A , справа ) Критерии исключают больше самок, чем самцов мышей ( B ) Активные и неактивные ответы самцов и самок во время тренировок.Самки увеличивают неактивную реакцию при FR2, в то время как как самцы, так и самки увеличивают активную реакцию согласно FR2 ( C ) Индексы дискриминации самцов, включенных самок и исключенных самок мышей во время тренировок с сахарозой. Исключенные самки демонстрируют снижение индекса дискриминации с течением времени по сравнению с включенными самками и самцами мышей. ( D ) Пищевые гранулы, полученные во время обучения питанию. Самцы, включенные самки и исключенные самки мышей зарабатывают одинаковое количество пищевых подкреплений. ( E ) Включенные животные сохраняют предвзятость в отношении активного ответа во время тренировок и графиков испытаний, в то время как исключенные самки демонстрируют уменьшение предвзятости в отношении активного тыка носом.( F ) Поскольку неактивные реакции «тыканье носом» не имеют запрограммированных последствий, другой способ оценки подкрепления — это изменение поведения по сравнению с исходными показателями реакции. Нетренированные мыши показывают низкие исходные уровни реакции на «Активное» тыканье носом. Все мыши реагируют выше неусиленных исходных уровней ответа при ( F , средний ) FR1 и ( F , справа ) FR2 графиков пищевого подкрепления. ( G ) Все группы показывают сопоставимые уровни ответа на сахарозу выше исходного уровня.( H ) Активные и неактивные ответы мужчин и женщин во время сеансов тестирования сигналов. ( I ) Индексы дискриминации самцов, включенных самок и исключенных самок мышей во время сеансов тестирования сигналов. Исключенные самки демонстрируют пониженный индекс дискриминации во время тестирования реплик ( J ). Самцы, включенные самки и исключенные самки мышей поддерживают одинаковые уровни представления реплик во время тестирования реплик, что указывает на то, что удаление самок происходит из-за высоких неактивных ответов, а не из-за недостатка усвоения.Данные представлены как среднее ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001

Базовый ответ

Мышей помещали в камеру и записывали прикосновения носом к любой из операндов, но не запрограммировали последствия в течение трех дней подряд. Среднее количество ответов за сеанс указывается как базовый уровень поведения тыкания носом.

Парадигма самостоятельного введения с переменным соотношением у мышей (рисунки 3 и 4)

Животные подвергались внутривенному введению кокаина самостоятельно, когда активные тычки носом приводили к однократной инфузии кокаина (1 мг / кг / вливание; 0.035 мл, 3 секунды) или стерильного физиологического раствора (0,9% NaCl; 0,035 мл, 3 секунды) с одновременной 5-секундной подачей активного света для тыкающего носа. Усиленные ответы на активный тычок носом инициировали 5-секундный тайм-аут (одновременно с подачей подкрепления + реплики). Неактивные «тычки носом» приводили к неактивной подаче света «нос-тычки» с теми же параметрами, что и у активного рычага.

Рисунок 3: Новая процедура для самостоятельного введения лекарств мышам, которая не требует предварительной подготовки к пище, демонстрирует надежное самостоятельное введение и увеличивает потребление лекарств.

( A , слева ) Схема для самостоятельного внутривенного введения кокаина мышам. ( A , справа ) График обучения и самоуправления. ( B ) Активные и неактивные ответы на самостоятельное введение кокаина (1 мг / кг / инъекцию) мышам по схемам подкрепления VR3 и VR5. Животные отдают предпочтение активному тычению носом по сравнению с неактивным, которое зависит от расписания. ( C ) Общее количество инфузий кокаина за сеанс. ( D ) Активные и неактивные ответы на физиологический раствор у мышей по схемам подкрепления VR3 и VR5.Мыши не отдают предпочтения ни активному, ни неактивному рычагу. ( E ) Общее количество инфузий физиологического раствора за сеанс. ( F ) Совокупный отчет об активных и неактивных реакциях на самостоятельное введение кокаина. ( G ) Совокупный отчет о инфузиях кокаина при самостоятельном введении кокаина. ( H ) Суммарная запись активных и неактивных ответов при самостоятельном введении физиологического раствора. ( I ) Суммарный отчет о инфузиях физиологического раствора при самостоятельном введении физиологического раствора.( J ) Показатели реакции на активный тычок во время обучения и самостоятельного введения. Животные, употребляющие кокаин, демонстрируют повышенную частоту ответа на активный рычаг на протяжении всего самостоятельного введения кокаина по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор. ( K ) Суммарные активные ответы для животных с физиологическим раствором и кокаином во время VR3 и VR5. Животные, употребляющие кокаин, больше реагируют на активный укол и повышают реакцию на VR5 по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор. ( L ) Суммарные неактивные ответы у животных с физиологическим раствором и кокаином во время VR3 и VR5.Животные, употребляющие кокаин, меньше реагируют на неактивный укол по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор. ( M ) Животные, употреблявшие кокаин, демонстрируют повышенную склонность к активному тычению носом во время самостоятельного введения VR по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор. ( N ) Животные, употреблявшие кокаин, демонстрируют повышенную предвзятость во время самостоятельного введения VR по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор. Данные представлены как среднее ± S.E.M. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, **** p <0,0001

Рисунок 4: Критерии включения на основе переменных соотношений устраняют предвзятость по признаку пола.

[ Шкала серого: животные, содержащие кокаин, исключенные из последующего анализа ] ( A ) Активные и неактивные реакции самок и самцов мышей во время самостоятельного введения кокаина. Самцы и самки мышей одинаково предпочитают активное тыканье носом по сравнению с неактивным. ( B ) Инфузии кокаина для самок и самцов мышей при самостоятельном введении кокаина. Самки и самцы мышей самостоятельно вводят одинаковые уровни кокаина. ( C ) Общее потребление кокаина при самостоятельном введении (VR3 и VR5).Самки и самцы мышей потребляют одинаковое количество кокаина. ( D ) Самки и самцы мышей приобретают предрасположенность к активному тычению носом с одинаковой скоростью во время самостоятельного введения кокаина. ( E ) Самки и самцы исключены на основании критериев VR. Критерии VR не показывают предвзятости по признаку пола при исключении. ( F ) Активные и неактивные ответы для животных без кокаина и солевого раствора во время самостоятельного введения. Животные, не принимавшие кокаин, демонстрируют сравнимые активные и неактивные реакции по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор.( G ) Инфузии кокаина или физиологического раствора во время самостоятельного приема. Животные, исключенные из кокаина, не принимают больше инфузий, чем контрольная группа. ( H ) Совокупные активные и неактивные реакции животных без кокаина во время самостоятельного введения. ( I ) Кумулятивные инфузии животных без кокаина и солевого раствора во время самостоятельного введения животных без кокаина получают такие же инфузии, что и контрольным солевым раствором. ( J ) Суммарные активные ответы для животных без кокаина и контрольных животных с физиологическим раствором во время VR3 и VR5.Животные, не принимавшие кокаин, не проявляли разницы в активном ответе по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор. ( K ) Общие неактивные ответы для животных без кокаина и контрольных животных с физиологическим раствором во время VR3 и VR5. Животные, не принимавшие кокаин, не проявляли разницы в неактивной реакции по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор. ( L ) Растровые графики активного ответа для репрезентативных (вверху) контрольных животных с физиологическим раствором, (в центре) для животных без кокаина и (внизу) для животных, содержащих кокаин. ( M ) Полные инфузии во время самостоятельного введения кокаина без разницы между контрольными животными с физиологическим раствором и животными без кокаина.( N ) Растровые графики инфузии для репрезентативного (вверху) контроля физиологического раствора, (в центре) для животных без кокаина и (внизу) для животных, содержащих кокаин. ( O ) Животные, не содержащие физиологический раствор и не содержащие кокаин, не показывают разницы в смещении ответа во время самостоятельного введения. ( P ) Животные, не содержащие солевой раствор и не содержащие кокаин, не приобретают систематической реакции на активные тычки носом во время самостоятельного введения. Данные представлены как среднее ± S.E.M. * p <0,05

Процедура обучения

Животных сначала обучали по схеме подкрепления FR1 до тех пор, пока за один сеанс не потреблялось ≥6 мг / кг кокаина.Эти критерии были основаны исключительно на потреблении и, следовательно, не зависели от реакции на активные тычки по сравнению с неактивными. Впоследствии мышей обучили серии VR-графиков подкрепления. Графики VR приводят к подкреплению после непредсказуемого количества ответов, примерно равного среднему количеству ответов на доставку подкрепления. Графики VR создают устойчивую и высокую скорость реагирования, превышающую таковые при других фиксированных соотношениях или графиках интервалов [33–35]. Мышей переводили на VR2 в течение 5 дней подряд или до тех пор, пока не были выполнены критерии.Критерии были определены как 2 последовательных дня при> 70% или 3 последовательных дня при> 60% дискриминации (определяемых как процент активных нажатий на рычаг по сравнению с общим числом). Животных, которым не удалось достичь приобретения в течение 5 дней, переводили в режим самостоятельного введения VR3, а животные, у которых не удалось повысить ответ на VR3 более чем на 30%, исключались из исследований. После приобретения животных переводили в режим самостоятельного введения по графику VR3 на 5 дней, а затем в режим VR5 на дополнительные 5 дней, что в сумме составляет 10 дней самостоятельного введения.Во время самостоятельного введения VR3 / 5 животные были исключены, если они не поддерживали> 50% исходных инфузий в течение 70% сеансов самостоятельного введения.

Параметры анализа

Для сравнений внутри субъектов использовался дисперсионный анализ ANOVA с повторными измерениями. Для сравнения между группами использовался двусторонний t-критерий. Каждый статистический тест обозначен соответствующей статистикой в ​​разделе результатов. Мы также использовали вычислительный анализ для определения параметров смещения ответа (Log b ), как описано ранее [36–38].Вкратце, Log b был вычислен как мера поведенческой предвзятости с использованием логарифмической шкалы для умножения отношения между правильными и неправильными ответами: Log b = 0 . 5 * журнал [(Активный + 0 . 5) ² / (Неактивный + 0 . 53 5 2 ] .Коэффициент ошибок типа I (альфа) был установлен на 0,05 для всех статистических тестов. Данные представлены в виде среднего значения +/- S.E.M на рисунках. Данные были проанализированы и нанесены на график с помощью Graphpad Prism 8.2 (La Jolla, CA).

Результаты

Современные подходы к самостоятельному употреблению кокаина не соответствуют критериям произвольного потребления

Парадигмы обучения самостоятельному употреблению наркотиков часто начинаются с предварительной подготовки к еде, чтобы улучшить приобретение и снизить процент выбытия [7,11,17,25 ]. Чтобы определить, адекватны ли существующие подходы к самостоятельному введению, мышей сначала кратко обучили самостоятельному употреблению пищи с помощью одной пары сигналов под контролем одного активного рычага ( Рис.1А ). Мыши демонстрируют более высокую реакцию на активный рычаг по сравнению с неактивными, когда пища доставлялась по расписанию FR1, а активная реакция еще больше увеличивалась, когда требования к ответу были повышены до расписания FR2. ( Рис. 1B ; основной эффект рычага: F _(1,20) = 67 . 17, p < 0 . 0001; основной эффект сеанса: F _(5,99) = 11 . 83, p < 0 . 0001; Взаимодействие: F _(5,99) = 6 . 532, п. < 0 . 0001; рис. 1D ). Мыши демонстрируют стабильное потребление гранул сахарозы во время сеансов и графиков подкрепления (, рис. 1С, ). Наконец, мыши показали индексы дискриминации выше пороговых критериев, обычно используемых для определения приобретения ( рис. 1E ; Один образец t-теста [теоретическое среднее = 70], FR1 ₁ : t ₍₁₀₎ = 0 . 04012, p = 0 . 9688; FR1 ₂ : т ₍₁₀₎ = 3 . 133, p = 0 . 0106; FR1 ₃ : т ₍₉₎ = 5 . 788, p = 0 . 0003; FR2 ₁ : т ₍₁₀₎ = 3 . 994, p = 0 . 0025; FR2 ₂ : т ₍₁₀₎ = 4 . 797, p = 0 . 0007; FR2 ₃ : т ₍₁₀₎ = 3 . 319, p = 0 . 0078 ).

Затем мы стремились проверить, достаточно ли ответа на ранее связанный с пищей сигнал — то есть условное подкрепление — для поддержания ответа. Здесь активные ответы привели только к предъявлению ранее парной реплики. Животные поддерживают высокий уровень активного ответа только на условное подкрепление ( рис.1F ; основной эффект рычага: F _(1,20) = 82 . 6, п. < 0 . 0001 ). Мыши также не демонстрируют различий в доставке сигналов во время сеансов ( рис. 1G) и сохраняют индексы суперпороговой дискриминации ( рис. 1H ; Одновыборочный t-тест [гипотетическое среднее = 70], FR1 ₁ : т ₍₁₀₎ = 3 , 133, p = 0 . 0106; FR1 ₂ : т ₍₉₎ = 5 . 788, p = 0 . 0003; FR1 ₃ : т ₍₁₀₎ = 3 . 994, p = 0 . 0025; FR1 ₄ : т ₍₁₀₎ = 4 . 797, p = 0 . 0007; FR1 ₅ : т ₍₁₀₎ = 3 . 319, p = 0 . 0078 ). Активный ответ только на сигнал не отличался от активного ответа на сахарозу во время сеансов FR1 ( фиг. 1I, фиг. 1J ). Таким образом, животные, которые проходят предварительную подготовку к пище, продолжают соответствовать критериям включения для самостоятельного введения лекарственного средства, даже в отсутствие положительных подкрепляющих веществ (таких как пища или лекарство). Эти результаты показывают, что стандартные критерии предварительного обучения и усвоения пищи, которые используются в большинстве исследований самостоятельного введения лекарств на мышах, не дифференцируют животных, которые реагируют на условное подкрепление, и тех, которые реагируют на лекарство.

Обычные критерии исключения порождают предвзятость по признаку пола в поведенческом выборе

Обычные параметры обучения используют индекс строгой дискриминации в качестве критерия для включения ( Рис. 2A, слева ). Мы применили такие критерии включения к нашим предыдущим предварительно обученным животным и обнаружили смещение по полу, где критерии индекса дискриминации исключают больше самок, чем самцов мышей ( Рис. 2A, справа , Двусторонний квадрат Хи , χ 2 ₍₁₎ = 5 .091, p = 0 . 0241 ). Хотя самки и самцы мышей сохраняют активную реакцию при изменении расписания пищевого подкрепления, самки мышей демонстрируют повышенную неактивную реакцию при FR2 ( Рис. 2B ; Активный рычаг: основной эффект сеанса: F _{(2 , ) 189, 25 . 83)} = 7 . 016, p = 0 . 0030; Неактивный рычаг: основной эффект сеанса: F _{(2 . 215, 26 . 13)} = 9 . 639, p = 0 . 0005; основной эффект Пола: F _(1,12) = 10 . 76, р = 0 . 0066; Взаимодействие: F _{(5 . 59)} = 9 . 115, п. < 0 . 0001 ). Исключенные самками животные демонстрируют зависимое от расписания снижение индекса дискриминации ( Рис. 2C ; , основной эффект сеанса: F _{(3 . 087,40 . 13)} = 5 . 755, p = 0 . 0021; основной эффект Группы: F _(2,65) = 39 . 23, п. < 0 . 0001; Взаимодействие: F _(10,65) = 9 . 984, п. < 0 . 0001) . Аналогичным образом, апостериорный анализ Сидака показывает, что животные, исключенные самками, демонстрируют меньшую дискриминацию по сравнению с животными, включенными в состав самок (t _(20.07) = 3,246, p = 0,0121) и самцов (t _(20,56) = 4,11, p = 0,0016). Однако, несмотря на половые различия в индексе неактивной реакции и дискриминации, все три группы сохраняют общее количество подкреплений, полученных во время предварительной тренировки с едой (, рис. 2D, ). Более того, включенные животные сохраняют предвзятость в отношении активного ответа во время тренировок и графиков испытаний, в то время как исключенные самки демонстрируют уменьшение систематической ошибки ответа ( рис. 2E ; основной эффект группы: F _(2,11) = 15 . 03, p = 0 . 0007; Взаимодействие: F _(4,22) = 4 . 944, p = 0 . 0054 ). Эти данные показывают, что более высокий уровень исключения для женщин, использующих традиционный индекс дискриминации, обусловлен более активным реагированием на неактивных по сравнению с мужчинами.

Традиционное определение подкрепления — это стимул, который поддерживает уровень поведения выше, чем неусиленное состояние [35,39]. Таким образом, более подходящим сравнением в этом случае является исходная частота ответа в отсутствие подкрепления ( рис.2F, слева ). Действительно, самцы, самки и исключенные самки демонстрируют повышенную реакцию выше базового уровня при использовании графиков подкрепления FR1 и FR2 ( рис. 2F, справа ; t-критерий для одной выборки [гипотетическое среднее = 100] FR1: Мужской: t ₍₂₎ = 4 . 836, p = 0 . 0402; Женский: t ₍₂₎ = 5 . 514, p = 0 . 0314; Исключенные женщины: t ₍₂₎ = 12 . 27, p = 0 . 0066; FR2: Наружный: t ₍₂₎ = 5 . 639, p = 0 . 0300; Включены женщины: t ₍₂₎ = 12 . 81, р = 0 . 0314; Исключенные женщины: t ₍₂₎ = 7 . 444, p = 0 . 0176) . Наконец, нет никакой разницы в ответах при расчете в процентах от исходного уровня ( Рис.2G ). Эти данные показывают, что, хотя исключенные женщины демонстрируют высокий уровень неактивной реакции, они соответствуют каноническому определению подкрепления и что индексы строгой дискриминации выбирают типичное для мужчин поведение.

Подобно предтренировке с пищей, самки и самцы животных поддерживают активную реакцию только на сигнал в соответствии с графиком подкрепления FR1, что подчеркивается отсутствием статистической разницы в ответах на сигнал во время сеансов ( Рис. 2H ). Однако животные, исключенные самками, демонстрируют пониженный индекс дискриминации во время тестирования условного подкрепления ( рис.2I ; основной эффект Группы: F _(2,11) = 15 . 91, р = 0 . 0006) . Апостериорный тест Сидака показал, что животные, исключенные самками, имеют более низкие индексы дискриминации по сравнению с мышами, включенными в состав самок (t _(19,97) = 5,469, p <0,0001) и самцами (t _(19,96) = 6,263, p <0,0001 ), в то время как не было разницы между самками и самцами мышей (t _(39,27) = 1,253, p = 0,5213). Однако, несмотря на снижение индекса дискриминации, животные, исключенные самками, поддерживают стабильные уровни доставки сигналов, при этом нет различий в сигналах, подаваемых между группами или во время сеансов ( Рис.2J ). Таким образом, в соответствии с традиционными оперантными критериями обучения и включения, предубеждения по полу возникают из-за увеличения неактивных ответов подмножества самок мышей, а не из-за снижения скорости приобретения.

Режимы подкрепления с переменным соотношением порождают высокие показатели реакции и приема кокаина

В предыдущей работе смещения ответов генерировались включением последующих стимулов (то есть световой подсказки) только на активных действиях. Действительно, мы показали, что использование сигналов таким образом в сочетании с предварительной тренировкой еды в оперантных задачах может дать высокие индексы различения в отсутствие первичного подкрепления (см. Рис.1F-J ). Чтобы обойти эти недостатки, мы использовали оперантный график, в котором как активные, так и неактивные ответы порождают запрограммированные последствия ( рис. 3A, слева ). Активные ответы приводят к доставке как положительного подкрепления (то есть однократной инфузии кокаина), так и активной световой подсказки, специфичной для тыка в нос, тогда как неактивные ответы приводили только к представлению неактивной световой подсказки, специфичной для толкания носом ( Рис. 3А, вверху справа ). Кроме того, мы разработали новую процедуру тренировки оперантов, которая не включает предварительную тренировку с едой.Мышей обучали самостоятельно вводить кокаин (1 мг / кг / инъекцию) в соответствии с режимами подкрепления FR1 и VR2 до тех пор, пока не будет достигнут адаптированный критерий ответа ( рис. 3A, справа внизу ; см. Критерии критериев). Затем мыши самостоятельно вводили кокаин под VR3 в течение пяти дней подряд и под VR5 в течение пяти дней подряд. После обучения мыши отдают предпочтение активному тычению носом по сравнению с неактивным, что зависит от расписания ( рис. 3B ; основной эффект рычага: F _(1,34) = 80 . 05, п. < 0 . 001; основной эффект сеанса: F _(9,306) = 5 . 062, п. < 0 . 0001; см. Рис. 3F ). Мыши также сохраняют постоянный уровень потребления кокаина, хотя демонстрируют небольшое снижение потребления при VR5 ( рис. 3C ; F _{(4 . 763,80 . 97)} = 11 . 81, p < 0 . 0001; см. Рис.3G ). Мыши в группе, получавшей физиологический раствор, не проявляют предпочтения к активному тычанию носом и не усиливают активную реакцию с VR3 на VR5 ( фиг. 3D, фиг. 3H ). Инфузии солевого раствора не меняют график подкрепления, однако животные с физиологическим раствором получают меньше инфузий, чем кокаин ( Рис. 3E ; основной эффект кокаина: F _(1,24) = 19 . 18 , p = 0 . 0002 ). Животные, употребляющие кокаин, демонстрируют повышенную частоту ответа на активный рычаг на протяжении всего самостоятельного введения кокаина по сравнению с контрольными животными, получавшими физиологический раствор ( рис.3J ; основной эффект Графика: F _{(1 . 522,35 . 77)} = 22 . 61, п. < 0 . 0001; основной эффект кокаина: F _(1,24) = 9 . 619, p = 0 . 0049; Взаимодействие: F _(2,47) = 16 . 75, п. < 0 . 0001 ). Мыши, принимающие кокаин самостоятельно, также демонстрируют более высокий активный ответ и демонстрируют увеличение активного ответа при VR5, генерируя менее неактивные ответы по сравнению с контрольным физиологическим раствором ( Рис.3К ; Активный ответ: Основной эффект от кокаина: F _(1,24) = 15 . 51, p = 0 . 0006; основной эффект Графика: F _(1,24) = 6 . 416, p = 0 . 0183; Фиг. 3L ; Неактивный ответ Основной эффект от кокаина: F _(1,24) = 9 . 643, p = 0 . 0048 ). Наконец, мыши, принимающие кокаин самостоятельно, демонстрируют повышенную склонность к активному тычению носом во время самостоятельного введения VR по сравнению с контрольным физиологическим раствором, полученным во время обучения самостоятельному введению ( рис.3М ; Двусторонний t-критерий, t ₍₂₄₎ = 4 . 897, п. < 0 . 0001; Фиг. 3N ; двусторонний дисперсионный анализ, основной эффект кокаина: F _(1,24) = 15 . 47, p = 0 . 0006; Взаимодействие: F _(2,48) = 18 . 41, п. < 0 . 0001 ). Наша новая парадигма тренировки с двумя сигналами виртуальной реальности позволяет быстро освоить самостоятельное введение кокаина.Критически важно, что животные с физиологическим раствором не демонстрируют смещения активного ответа в отсутствие положительного подкрепления, как это видно с другими парадигмами оперантного обучения (см. , рис. 1, ).

Адаптированный график VR не показывает предвзятость исключения, специфичную для пола

Обычно используемые парадигмы оперантного обучения порождают предубеждения по признаку пола, как показано на рис. , рис. 2, . Мы оценили любые эффекты, зависящие от пола, в нашей парадигме обучения виртуальной реальности с двумя сигналами. Во время самостоятельного введения кокаина не было различий в активных реакциях между самками и самцами мышей и не было разницы в неактивных реакциях между самками и самцами мышей ( рис.4А ). Самки и самцы мышей получали аналогичные уровни инфузии кокаина и сопоставимые уровни общего потребления кокаина (, рис. 4B, C ). Кроме того, самки и самцы мышей приобретают предвзятость к активному ответу с одинаковой частотой ( рис. 4D ; основной эффект расписания: F _{(1 . 306,20 . 90)} = 24 . 71, p < 0 . 0001; без влияния пола: F _(1,16) = 0 . 02026, p = 0 . 8886 ). Наконец, мы не обнаружили никаких половых эффектов на наши адаптированные критерии исключения, поскольку самки и самцы мышей исключались в равной степени ( Рис. 4E ).

При оценке наших критериев включения VR очень важно оценить поведенческий профиль не только животных, содержащих кокаин (, рис. 3, ), но также животных, которые не соответствуют критериям включения (без кокаина). Здесь мы обнаружили, что поведенческий профиль животных, исключенных из кокаина, более сопоставим с контрольными животными, получавшими физиологический раствор.Мыши без кокаина не показывают разницы в активном или неактивном ответе ( фиг. 4F, H ). Животные, исключенные из кокаина, не принимают больше инфузий, чем контрольная группа солевого раствора ( Рис. 4G, I ). Животные, исключенные кокаином, не проявляют разницы в общей активной или неактивной реакции на протяжении самостоятельного введения ( фиг. 4J, L, K ). Что касается подкрепляющих веществ, животные без кокаина не показывают увеличения общего количества инфузий по сравнению с контрольными животными с физиологическим раствором ( рис. 4M, N ). Наконец, животные, исключенные кокаином, не проявляют смещения ответа во время самостоятельного введения и не приобретают смещения ответа во время сеансов самостоятельного введения ( рис.4O, P ) .

Эти данные демонстрируют, что наши адаптированные критерии включения VR не вызывают предвзятости по признаку пола у включенных животных. Более того, животные, которые не соответствуют критериям включения (без кокаина), действуют аналогично контрольным солевым растворам.

Обсуждение

Вместе мы показываем, что традиционные мышиные модели самоуправления приводят к высоким уровням оперантного ответа в отсутствие подкрепления — с эквивалентной скоростью отклика между подкрепленными и неусиленными сеансами — демонстрируя, что невозможно определить когда потребление является произвольным, или если животные реагируют на пищевое подкрепление и не связывают это действие с доставкой кокаина.Учитывая, что основное предположение моделей самоуправления состоит в том, что прием является добровольным, это представляет собой особенно большую проблему для исследований, излагающих механизмы условного потребления наркотиков. Здесь мы представляем новую процедуру обучения оперантному самостоятельному введению лекарств, которая позволяет быстро освоить самостоятельное введение лекарств без необходимости предварительного обучения приемам пищи ( Рис. 3 ). Добавление неактивного рычага для включения запрограммированных последствий (например, зависящая от расписания доставка световой подсказки) предотвращает возникновение смещения ответа при отсутствии подкрепления.Кроме того, наши критерии ответа учитывают специфические для пола различия в производительности и устраняют предвзятость по признаку пола для животных, исключенных из дальнейшего исследования ( рис. 4E ). Эту процедуру легко реализовать на мышах, она устраняет сложности, связанные с предыдущим обучением, и предоставляет ряд независимых мер, которые можно комбинировать с новыми подходами к схемному и молекулярному вскрытию. В дальнейшем это станет мощным инструментом для тщательной оценки различных лекарств-индуцированных адаптаций в молекулярных и цепных функциях.

Предыдущая работа продемонстрировала, что мыши выполняют оперантные задачи только для зрительных стимулов и будут делать это способом, который соответствует различным критериям включения оперантов, включая активное распознавание рычага, зависимые от расписания изменения в ответах и ​​сопротивление исчезновению [29,30,40 ]. Таким образом, оперантные задачи, запрограммированные для доставки сигналов только к активным ответам, могут создавать смещение активного рычага независимо от доставки подкрепления. Это особенно проблематично при самостоятельном введении лекарств, поскольку активное смещение рычага часто используется для считывания не только произвольного приема, но и проходимости катетера.У животных, обученных парадигме одного сигнала, это активное смещение может быть результатом доставки сигнала, а не поиска наркотиков. С точки зрения поведения, это относительно легко разрешить, так как условное подкрепление может быть проанализировано из приобретения самостоятельного введения лекарственного средства через угасание ответа сахарозы до тренировки для внутривенных инфузий лекарств [6]. Однако в экспериментах, конечной целью которых является оценка молекулярных и цепных адаптаций, вызванных поиском и приемом наркотиков, история тренировок вымирания вносит путаницу для последующих лекарств-индуцированных адаптаций и измененных функций цепей [41,42].Таким образом, очень важно, чтобы оперантные процедуры у мышей были разработаны для точного стимулирования и измерения произвольного потребления наркотиков независимо от немедикаментозного обучения.

Основным компонентом исследования зависимости была характеристика поведенческих стратегий и адаптации в парадигмах поиска и употребления наркотиков [20,43–48]. Однако множество исследований сосредоточено только на мужском фенотипе, поскольку субъекты женского пола либо недостаточно развиты, либо полностью исключены [49]. В результате в последнее время особое внимание уделяется точной и надежной оценке пола как биологической переменной в отношении доклинических моделей расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ [50–55].Здесь мы оценили половые эффекты предварительной тренировки с едой и часто используемые критерии эффективности для включения в последующие оперантные исследования. Мы показываем, что обычно используемые критерии исключения, основанные на индексе дискриминации, порождают предвзятость по признаку пола (, рис. 2, ). В частности, самки мышей с большей вероятностью будут исключены из-за снижения индекса дискриминации по сравнению с самцами (в результате повышенной неактивной реакции), несмотря на сохранение сопоставимых показателей подкрепления и активного ответа.Традиционные критерии включения / исключения у мышей основаны на индексе строгой дискриминации, где подкрепление определяется как соотношение активных и неактивных ответов, с предположением, что в случае подкрепления большинство ответов будет передано активному рычагу [4,5 ]. Тем не менее, неактивные ответы не имеют запрограммированных штрафов, что приводит к исключению животных из исследований самоуправления, которые могут продемонстрировать ключевые особенности произвольного потребления, но имеют более высокую неспецифическую реакцию.Более того, подкрепление — это канонически определенные уровни поведения, которые выше для подкрепленного, чем для неусиленного состояния (в случае наркотика — скорость ответа на лекарство по сравнению с носителем) [35,56]. Таким образом, неактивные реакции без запрограммированных последствий не должны учитываться в этих определениях. Кроме того, предыдущая работа показала половые различия в исходной и вызванной лекарством двигательной активности [57–60], два фактора у мышей, которые могут в дальнейшем взаимодействовать с вышеуказанными параметрами, чтобы изменить поведенческое считывание при самостоятельном введении.Это проблематично, поскольку он не только выбирает поведенческие профили по мужскому типу, но также может маскировать половые различия в последующем поведении, связанном с наркотиками. Несколько исследований показали, что самки и самцы мышей используют уникальные поведенческие стратегии в задачах оперантного подкрепления [61]. Таким образом, чтобы правильно рассматривать пол как биологическую переменную в поведенческом, цепном и молекулярном анализах, парадигмы тренировок и критерии отбора должны иметь возможность анализировать произвольное потребление с учетом исходных поведенческих различий между мужчинами и женщинами.

Наши результаты подчеркивают несколько проблем с применяемыми в настоящее время процедурами обучения оперантов у мышей. Кроме того, новая процедура, представленная здесь, основана на графиках подкрепления VR, чтобы минимизировать эти затруднения. Графики VR приводят к подкреплению после непредсказуемого количества ответов, примерно равного среднему количеству ответов на доставку подкрепления. Графики VR особенно эффективны, поскольку они создают устойчивые и высокие показатели реакции, которые превышают таковые из других графиков с фиксированным соотношением или интервалов [34,35,62].Здесь мы показываем графики виртуальной реальности, сводящие к минимуму неактивные ответы, увеличивающие потребление и генерирующие высокие показатели активных ответов, позволяя четко разграничить животных, которые усвоили задачу, и тех, кто ее не освоил. Кроме того, этот график не требует предварительной подготовки к еде, что позволяет применять лекарственное подкрепление, на которое не влияют другие факторы, и будет иметь решающее значение в этом исследовании для отделения лекарственного подкрепления от изменений, вызванных естественным подкреплением. Наконец, этот график подкрепления позволяет использовать большое количество независимых показателей, которые можно будет использовать для корреляции с нейронными показателями в молекулярных исследованиях и исследованиях, основанных на схемах.

Целью доклинической работы с SUD является понимание поведения, связанного с приемом наркотиков, на механистическом уровне, который позволит разработать новые фармакотерапевтические мишени для лечения в клинических группах [63–65]. В последние годы эта область была сосредоточена на выявлении различных молекулярных адаптаций и адаптаций контуров, вызванных злоупотреблением наркотиками и лежащих в основе поведения, связанного с наркотиками [66–75]. Однако наша способность эффективно охарактеризовать компоненты, определяющие фенотипы наркомании и привыкания, полностью зависит от наличия трансляционных и строгих мышиных моделей волевого потребления наркотиков.Здесь мы определяем проблемы с текущими моделями и создаем новую оптимизированную процедуру, которая минимизирует эти проблемы. Вместе этот подход позволит провести более тщательные исследования, которые приведут к более полному и окончательному пониманию поведения, лежащего в основе этих трансляционных моделей.

Финансирование и раскрытие информации

Эта работа была поддержана NIH (DA042111 — ESC, DA 048931 — ESC, DA041838 — AJL, DA047777 — ARJ, T32GM007347 — AJK, DA045103 — CAS, GM07628 — KEZ09-16, T1332M) а также средства от Фонда исследований мозга и поведения (для MGK, ESC и CAS), Фонда Уайтхолла (для ESC) и Эдварда Маллинкродта-младшего.Основание (в ESC).

Заявление о конфликте

Авторы не сообщают о конфликтах.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить программу снабжения лекарствами NIDA за предоставление лекарств, используемых в этом исследовании.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

.